The role of mechanics in morphogenesis: theory and numerics

Morphogenesis is the ensemble of biological processes that lead to the emergence of an organism size and shape. In the case of the Drosophila Melanogaster, a tipical model organism in this field, the importance of molecules known as morphogens in pattern formation is well assessed, but it is still a matter of debate how morphogens control the tissue size. Mechanical stress is also known to play a role in the determination of tissue size, sometimes in conjunction with chemical signaling. We formalize different conjectures about possible morphogenetic mechanisms in mathematical equations and analyze them in terms of physical admissibility. Our standpoint is that a physical field is an admissible mechanism of local transduction of global information if, under homogeneous growth, it depends in a specific way on the domain size and on its relative position in the organ only. By means of finite elasticity calculations under plane strain-plane stress assumption in a circle, we show that, prescribing an active contraction in a circular portion of the domain, possibly dictated by high concentration of morphogens, the force balance equation yields a stress distribution of the desired form: the stress locally provides the cells the information about the size of the tissue, such a signal is compatible with a homogeneous growth, and it is qualitatively in agreement with experimental observations. Then, we extend this idea to the case of a three-dimensional domain. Numerical simulations allow us to explore contractility patterns of increasing complexity: both radial and biaxial symmetries in the morphogens' concentration and therefore in the active region are considered. These simulations validate the simplifying assumptions at the basis of our analytical results. Mechanics plays an important role also in the emergence of organism shape. Experiments on vertebrate limb bud, the embryonic precursor of the limb, have provided extended knowledge of the underlying chemical processes involved in organogenesis, but in recent studies evidence of anisotropy in the limb bud tissue have been provided, calling for mechanical models. In our model, the limb bud is described as a three phase mixture, made of the fluid and solid components of the extracellular matrix, and of cells. A water inflow triggered by the active transport of chemical species increases the ECM fluid phase, and mass transfert among different components induces their growth. We feel that the context of mixture theory is the most appropriate to describe a realistic limb bud, especially because, through the ECM fiber distribution, the tissue anisotropy can be taken into account.

La morfogenesi è l'insieme dei processi biologici che determinano la dimensione e la forma di un organismo. Nel caso della Drosophila melanogaster, tipico organismo modello in questo ambito, particolari molecole, note come morfogeni, rivestono un ruolo fondamentale durante la morfogenesi. Tuttavia, non è chiaro come i morfogeni controllino la dimensione dei tessuti, inoltre essi non sono in grado di gestire completamente questo processo, che viene influenzato anche dalla presenza di stress meccanici. In questa tesi, sono state formulate diverse ipotesi relative a meccanismi morfogenetici in grado di dettare la dimensione finale di un organismo. Tali ipotesi biologiche sono state formalizzate sotto forma di equazioni matematiche e analizzate in termini di ammissibilità fisica. Un segnale che trasmetta alle cellule l’informazione sulla dimensione globale del tessuto è considerato ammissibile se rispetta le seguenti condizioni: dipende unicamente dalla dimensione del tessuto e dalla posizione relativa delle cellule, assicura una crescita omogenea in spazio. Risolvendo analiticamente l’equazione di bilancio delle forze nell’ambito dell’elasticità finita e sotto l’ipotesi di plane strain-plane stress, abbiamo dimostrato che, in un dominio circolare, una contrazione attiva ristretta ad una porzione circolare del dominio genera una distribuzione degli sforzi della forma desiderata, nonché qualitativamente in accordo con le osservazioni sperimentali. Questa idea è stata poi estesa al caso di un dominio tridimensionale: per mezzo di simulazioni numeriche, abbiamo analizzato geometrie di complessità crescente, nelle quali la contrazione attiva rispondesse a simmetrie diverse, circolare e biassiale, eventualmente legate a diverse distribuzioni dei morfogeni. Queste simulazioni hanno anche convalidato le ipotesi semplificative alla base dei nostri risultati analitici. La meccanica ricopre un ruolo importante anche nella determinazione della forma degli organismi durante la morfogenesi. Nei vertebrati, esperimenti sul limb bud, precursore embrionale dell’arto, hanno fornito un’estesa conoscenza dei processi chimici coinvolti nell’organogenesi, tuttavia studi recenti hanno dimostrato che il limb bud presenta anisotropie, rendendone necessario lo studio anche mediante modelli meccanici. Nel modello che abbiamo introdotto, il limb bud viene descritto come una miscela costituita dalle componenti fluida e solida della matrice extracellulare (ECM) e dalle cellule. Il trasporto attivo di sostanze chimiche genera un flusso di fluido che aumenta la fase fluida della ECM, mentre la conversione di massa tra le diverse fasi induce la crescita globale. Riteniamo che il contesto della teoria delle miscele sia il più appropriato per descrivere un limb bud realistico, soprattutto per la possibilità di considerare l’anisotropia del tessuto attraverso le fibre che compongo la parte solida dell’ECM.