Non-parametric classification and regression techniques for the characterisation of the disease subtypes and the assessment of the temporal evolution of image-based biomarkers

In this thesis, we present some non-parametric statistical models and methods that have been developed and adapted to deal with different types of biomarker. In particular, we describe the assessment of the respiratory function evolution of Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) patients from childhood to adulthood, where measurements are collected longitudinally at irregular and subject-specific times. We adopt here a regression model based on natural cubic splines with mixed effects, that allows to identify specific time points of respiratory impairment during disease progression, and to investigate possible effects of scoliosis, nocturnal non-invasive mechanical ventilation and steroid therapy. Then, we characterise the sybtypes of the sporadic Creutzfeldt-Jakob disease (sCJD) with imaging biomarkers collected in a cross-sectional design. In this case, the considered biomarkers are the signal hyperintensities of diffusion magnetic resonance imaging (dMRI), that are measured with a semi-quantitative scoring system devised to visually assess the images in different brain regions. We classify the sCJD patients into their most compatible subtype according to their biomarker measurements, with a classification tree-based method. Moreover, we describe the disease progression in each sCJD subtype by finding the sequence of brain regions that become detectably hyperintense on the diffusion images. We adapt the recently introduced event-based model, a data-driven statistical model that assess the disease evolution in terms of its characterising biomarkers, without relying on a longitudinal dataset. Finally, we outline a work aimed at developing a function-on-function regression model that can deal with temporal dependent biomarkers (e.g., from functional magnetic resonance imaging data). We model a functional response in terms of several functional covariates, and we propose a permutation test to identify sub-regions that exhibit similar statistical differences. Moreover, in case of multiple tests performed at different locations in the same domain (e.g., the voxels of the brain MR image), we extend to a three-dimensional setting the closure multiplicity adjustment method to control the family-wise error rate of the proposed procedure.

In questa tesi, si presentano alcuni modelli e metodi statistici non parametrici, sviluppati e adattati per gestire diversi tipi di biomarcatori. In particolare, si descrive la stima dell'evoluzione della funzione respiratoria dalla fanciullezza all'età adulta di pazienti affetti dalla Distrofia Muscolare di Duchenne, dove le misurazioni sono state acquisite longitudinalmente a tempi irregolari e specifici per ogni soggetto. In questo caso, si adotta un modello di regressione a effetti misti basato su spline cubiche, che permette di identificare specifici istanti temporali di peggioramento della funzione respiratoria durante la progressione della malattia, e di investigare possibili effetti della scoliosi, della ventilazione meccanica notturna non invasiva e della terapia steroidea. Nel seguito della tesi, si caratterizzano i sottotipi della malattia di Creutzfeldt-Jakob sporadica con biomarcatori da imaging medico, acquisiti con campionamento cross-sectional. In questo caso, i biomarcatori considerati sono le iper-intensità del segnale di diffusione tramite imaging a risonanza magnetica, le quali sono misurate con un sistema semi-qualitativo in alcune regioni cerebrali. Quindi, si classificano i pazienti nel sottotipo più compatibile della malattia di Creutzfeldt-Jakob sporadica, secondo le loro misurazioni dei biomarcatori, attraverso un metodo basato sugli alberi di classificazione. Inoltre, si descrive la progressione della malattia in ognuno di tali sottotipi, identificando la sequenza delle regioni cerebrali che diventano distinguibilmente iperintense nelle immagini di risonanza magnetica pesate in diffusione. Per raggiungere tale obiettivo, si adatta il cosiddetto "event-based model" recentemente introdotto in letteratura, che consiste in un modello statistico data-driven che stima l'evoluzione della malattia in termini dei suoi biomarcatori caratterizzanti, senza basarsi su un dataset longitudinale. Nella parte finale della tesi, si delinea un lavoro che vuole sviluppare un modello di regressione "function-on-function", che possa gestire biomarcatori con dipendenza temporale (ad esempio, immagini ottenute tramite risonanza magnetica funzionale). A tale scopo, si modellizza la risposta funzionale in termini di diverse covariate funzionali e si propone un test basato su permutazioni per identificare sotto-regioni che esibiscono differenze statistiche simili. Inoltre, nel caso di test multipli effettuati in diversi punti dello stesso dominio (ad esempio, i voxel dell'immagine cerebrale ottenuta mediante risonanza magnetica), si estende a un contesto tridimensionale il "closure multiplicity adjustment method" per controllare il family-wise error rate della procedura proposta.