Predicting modeling of gene expression regulation in ovarian cancer

Genomics is the study of all the elements composing the genomic material within an organism. The genes and their role on the expression of human traits are one of the main focuses of modern medical research. Alteration of gene expression and of its regulation is associated with disease, including cancer. Gene expression is the process by which information encoded in a gene is interpreted and used for synthetizing a functional gene product. Regulation of gene expression is quite a complex process, involving multiple participating factors with a different impact, such as specific regulatory genes that encode for transcription factors, and epigenetic modifications like DNA methylation. This thesis aims at inferencing gene regulation networks in ovarian cancer patients, by building a predictive model for the regulation of the expression of specific target genes belonging to relevant pathways for the ovarian tumor, on the basis of their methylation and expression values, and of the expression of genes encoding for transcription factors with binding sites located in the target gene promoters. From a computational standpoint, multiple linear regression models are built for each gene of interest, according to an incremental approach that progressively analyze all the potential regulatory features of interest. Results are validated using other relevant and already known computational methods and a set of samples extracted from basal-like breast cancer, a tumor biomolecularly equivalent to ovarian cancer. Thus, with this project it is possible to describe ovarian cancer related gene regulation systems, by identifying not only the main biological relationships between a gene and its already known regulators, but also additional possible associations, which may unveil still unknown and potentially interesting biological connections.

La genomica è lo studio di tutti gli elementi che costituiscono il materiale genetico di un organismo. I geni e il ruolo che hanno sull’espressione dei tratti umani rappresentano uno dei principali punti su cui si concentra la ricerca medica moderna. Proprio l’alterazione dell’espressione di un gene e il suo processo di regolazione risultano associati a malattie, tra cui il cancro. L’espressione di un gene è il processo attraverso cui l’informazione contenuta nel gene viene interpretata e convertita in una macromolecola funzionale. La regolazione dell’espressione genica è un processo piuttosto complesso che dipende da numerosi fattori, ciascuno avente un impatto regolativo diverso: tra questi vi sono specifici geni regolatori che codificano fattori di trascrizione, ma anche alterazioni epigenetiche, come ad esempio la metilazione del DNA. Questa tesi si propone di inferire reti per la regolazione dell’espressione genica in pazienti con tumore dell’ovaio, costruendo un modello predittivo per la regolazione dell’espressione di specifici geni target, appartenenti a pathways rilevanti per il tumore ovarico, sulla base dei loro valori di espressione e metilazione, e dell’espressione di altri geni che codificano fattori di trascrizione aventi siti di binding all’interno dei promotori dei geni di interesse. Dal punto di vista computazionale, per ogni gene di interesse si costruiscono vari modelli di regressione lineare, sulla base di un approccio incrementale che analizza progressivamente tutti i potenziali regolatori di interesse. I risultati sono infine validati, prima sfruttando altri già noti e validi metodi computazionali, poi su un gruppo di pazienti con cancro al seno di tipo basale, un tumore biomolecolarmente equivalente al tumore dell’ovaio. Con questo progetto è quindi possibile descrivere al meglio i sistemi di regolazione di geni rilevanti per il tumore dell’ovaio, identificando non solo le relazioni biologiche tra un gene e i suoi già noti regolatori, ma anche nuove associazioni in grado di svelare correlazioni biologiche ancora sconosciute e potenzialmente interessanti.