Cycling induced by functional electrical stimulation in neurological patients : systematic review of the literature and results of a randomized controlled study

The high incidence of disabilities due to neurological pathologies, together with the rapid increase in life expectancy will lead to a progressive increment of the number of people who will require rehabilitation treatments worldwide. This will significantly impact on patients and, overall, on national health systems. In order to limit the increase of disabilities and their related costs, it is necessary to carry out a renewal process of the current rehabilitation strategies, through the introduction of new technologically advanced rehabilitation tools. Among these innovative technologies, cycling induced by Functional Electrical Stimulation (FES) is considered a safe and a relatively cheap neurorehabilitation technology, which exploits the latest scientific evidence in relation to neural plasticity in order to promote motor recovery in patients suffering from a neurological pathology. It consists of a repetitive, intensive and task-oriented training, similar to walking in terms of asymmetric coordinated activation of the two legs, which provides synchronized electrical stimulation of multiple lower limb muscles during cycle-ergometer exercise. This technique was traditionally used for spinal cord injured population since 1980s, but in the last years it gained always higher interest in the treatment of other neurological pathologies, such as stroke. However, the actual uptake of this technologies in the rehabilitation settings is low, and this is mainly due to the gap between the scientific research and the clinical practice. The present thesis tries to fill some of these gaps, assessing the effectiveness of cycling induced by Functional Electrical Stimulation (FES-cycling) and promoting the use of evidence-based methodologies. These methodologies derive from the concept of Evidence-Based Medicine (EBM), an innovative paradigm which supports the integration between the clinical knowledge and the new scientific evidence, in order to improve patients’ health. According to this methodology, randomized controlled trials (RCT) and systematic review of the literature are the best procedure to evaluate the effectiveness of a new treatment and to synthetize its benefits. In the first part of the present thesis (Chapter 3), a search in the principal electronic databases was carried out to maximize the likelihood of identifying all the longitudinal controlled studies evaluating the effects of FES-cycling in patients suffering neurological pathologies in order to include them in the systematic review. A total of 21 studies, involving 512 subjects, was included in the systematic review. In accordance to the examined neurological disorder, the studies were classified as follow: • Spinal Cord Injury (N=13): acute/sub-acute N=6; chronic N=7; • Stroke (N=8): sub-acute N=7; chronic N=1. Concerning Spinal Cord Injury (SCI), the included studies investigated primarily the physiologic, histologic and morphologic changes in the paralyzed lower limbs, as well as the faced acute and long-term disabilities, before and after FES-cycling training. The included studies resulted to be uneven in terms of participants’ characteristic, experimental protocols and outcome measures; hence performing a meta-analysis, which collects the main findings of the individual studies, was not feasible. The results of the individual studies showed that a prolonged FES-cycling training provides significant benefits in terms of increase of strength and muscle volume of the paralyzed legs, as well as improvement in the quality of life of SCI patients in the chronic phase. When applied in the acute phase, FES-cycling training showed significant effects in preventing muscle atrophy and osteoporosis, devasting consequences of the early phases of the injury. Overall, it was not possible to draw definitive conclusions, concerning the evidence of FES-cycling in SCI patients, due to the lack of standardized methods of outcome reporting and insufficient number of high-quality clinical studies. Regarding the studies focused on stroke survivors, only one study evaluated the effects of FES-cycling training in the chronic phase, without achieving significant results, while the use of FES-cycling in the rehabilitation of sub-acute stroke patients (less than 6 months after stroke) received more attention. Indeed, most of these patients are in the first phase after stroke are involved in a rehabilitation program. In this case, it was possible to combine the results of the different studies and to perform meta-analyses for the following outcome measures: walking short distance (walking speed) (primary outcome; N=6 studies; 169 patients), muscle power of the lower limbs (N=4 studies; 126 patients), muscle tone (spasticity) of the lower limb (N=2 studies; 91 patients), standing balance (N=3 studies; 105 patients), trunk control (N=2 studies, 50 patients) and activities of daily living (N=2 studies; 32 patients). The quality of the studies was considered high for 5 included studies (71%), since they were judged as low risk for more than 50% of the evaluated criteria, while the remaining two studies were appraised as at high risk of bias. Overall, the quality of the evidence ranged from moderate to very low, due to the reduced number of participants enrolled and the unexplained heterogeneity among the studies. The result of the meta-analysis showed a difference between FES-cycling and conventional physiotherapy (including or not cycling) in terms of walking speed recovery (SMD: 0.33; 95% CI 0.01 to 0.64) in favor to the experimental treatment; however, the quality of evidence of this result is judge low. No statistically significant effects are encountered in muscle power functions (SMD 0.30; 95% CI: -0.06 to 0.65), muscle tone (SMD: -0.49; 95%: CI -2.71 to 1.74), balance in sitting (SMD: 6.14; 95% CI: -5.07 to 17.36) and standing postures(SMD: 0.56; 95% CI: -0.87 to 1.99) and activities of daily living (SMD: -0.17; 95% CI: -1.18 to 0.83). For all the secondary outcomes, except for the activities of daily living, a positive trend in favor to FES-cycling training was found. Therefore, further high-quality studies with a higher sample size are needed to draw definitive conclusions about the benefits of FES-cycling training in sub-acute post-stroke patients, but first results are promising. In the second part of the present thesis (Chapter 4), I contributed to the analysis of the results of a single-blind randomized controlled study, perform at the Istituti Clinici Scientifici Maugeri IRCCS, Istituto di Lissone and registered on clinicaltrial.gov (ID: NCT02439515). Participants of the study were 68 patients suffering from a first stroke lass than 6 months before the enrollment in the study. The recruited patients were randomly allocated in an experimental group, who performed 25 minutes of FES-cycling training combined with standard physiotherapy, or in a control group, who received standard physiotherapy alone. Both treatments consisted of fifteen 90-minute sessions carried out within 3 weeks. Participants were evaluated before and after the end of the training, through clinical scales (6-Minute-Walking Test, Motricity Index, Trunk Control Test, Berg Balance Scale, Fall Efficacy Scale, Functional Independence Measure), gait spatial and temporal parameters and biomechanical index from an active pedaling test. After training, both groups achieved significant improvements over time, while no statistically significant differences were found between groups. This demonstrated that 3 weeks of FES-cycling training was not superior, but not inferior, to conventional physiotherapy in patients with a mean age of 74 years and who had an stroke less than 15 days before recruitment. Therefore, this treatment offers a valid alternative, or at least an integrative metod, to conventional physiotherapy, because it requires neither expensive equipment nor a constant supervision of a physiotherapist. In conclusion, the present thesis highlighted that, even though FES-cycling was originally used for SCI rehabilitation, the majority of the studies with a longitudinal design evaluated its efficacy on post-stroke patients in sub-acute phase, probably due to the high incidence and high possibility of recovery of these patients. Therefore, the present work was mainly focused on this pathology. Whilst the results of the systematic review highlighted a certain superiority, although the low quality of the evidence, of FES-cycling in promoting locomotion recovery with respect to conventional physiotherapy, this result was not confirmed by the results of the randomized controlled trial. The heterogeneity of the studies, in terms of time of recruitment, patients’ age and training protocol, was definitely a key element which may explain the controversial results. Thus, additional high-quality studies with large sample size are needed to investigate the effectiveness of FES-cycling in neurological patients and to draw definitive conclusions that are able to influence the clinical guidelines of neuro-rehabilitation. Finally, many other pathologies, including multiple sclerosis, cerebral palsy and Parkinson’s Disease, could benefit from this training, but currently there are no studies investigating its efficacy on a large scale.

L’alta incidenza delle disabilità dovute a patologie neurologiche, congiuntamente all’allungamento dell’aspettativa di vita in tutto il mondo porterà a un progressivo incremento del numero di persone che richiederanno trattamenti riabilitativi. Questo impatterà significativamente sui pazienti e in generale sui sistemi sanitari nazionali. Pertanto, per limitare l’aumento delle disabilità e i suoi relativi costi, si rende necessario attuare un processo di rinnovamento delle attuali strategie riabilitative attraverso l’introduzione di nuove tecnologie riabilitative avanzate. Tra queste innovative tecnologie, la pedalata indotta da Stimolazione Elettrica Funzionale (SEF) è considerata una tecnologia neuro-riabilitativa sicura ed economicamente vantaggiosa, che sfrutta le ultime scoperte scientifiche in merito alla plasticità neurale per promuovere il recupero motorio nei pazienti affetti da una patologia neurologica. Consiste in un esercizio ripetitivo, intensivo e simile al cammino in termini di attivazione coordinata e antisimmetrica delle due gambe, che prevede la stimolazione elettrica sincronizzata di molteplici muscoli degli arti inferiori durante un esercizio al ciclo-ergometro. Questa tecnica è stata tradizionalmente utilizzata per soggetti con lesioni al midollo spinale a partire dagli anni ’80, ma negli ultimi dieci anni ha acquisito sempre maggiore interesse nella riabilitazione di altre patologie, come l’ictus. Tuttavia, l’attuale utilizzo di questa tecnologia nei contesti riabilitativi è ancora bassa, principalmente questo è dovuto alle lacune che intercorrono tra la ricerca scientifica e la pratica clinica. Questo lavoro di tesi cerca di colmare alcune di queste lacune, valutando l’efficacia della pedalata indotta da SEF e promuovendo l’utilizzo di metodologie basate sull’evidenza. Queste metodologie derivano dal concetto di medicina basata sull’evidenza, un innovativo paradigma che incoraggia l’integrazione tra l’esperienza clinica e le nuove evidenze scientifiche al fine di migliorare la salute dei pazienti. Secondo questo metodo clinico, gli studi randomizzati e controllati e le revisioni sistematiche costituiscono il miglior modo per valutare l’efficacia di un nuovo trattamento e sintetizzarne i suoi benefici. Nella prima parte del lavoro di tesi (Capitolo 3), è stata svolta una ricerca nelle principali banche dati elettroniche per massimizzare la probabilità di identificare tutti gli studi controllati longitudinali che hanno valutato gli effetti della pedalata indotta da SEF su pazienti affetti da patologie neurologiche e includerli nella revisione sistematica. Sono stati inclusi un totale di 21 studi, che coinvolgono complessivamente 512 soggetti. Gli studi sono stati classificati sulla base della patologia neurologica dei pazienti reclutati, nel seguente modo: • Lesione al midollo spinale (N=13): acuta/sub-acuta N=6; cronica N=7; • Ictus (N=8): sub-acuto N=7; cronico N=1. Per quanto riguarda la lesione al midollo spinale, gli studi inclusi esaminano principalmente i cambiamenti fisiologici, istologici e morfologici negli arti inferiori paralizzati, cosi come il livello di disabilità, prima e dopo il trattamento di pedalata indotta da SEF. Gli studi inclusi si sono rivelati molto disomogenei in termini di caratteristiche dei partecipanti, protocolli sperimentali adottati, e misure di outcome utilizzate; non è stato quindi possibile svolgere una meta-analisi che raccogliesse i risultati dei singoli studi. Dai risultati dei singoli studi si evince che un prolungato esercizio di pedalata indotta da stimolazione elettrica produce dei benefici significativi in termini di aumento della forza e del volume muscolare delle gambe paralizzate, cosi come della qualità della vita nei pazienti con una lesione spinale in fase cronica. Mentre, nella fase acuta, questa tecnica ha dimostrato effetti rilevanti nella prevenzione dell’atrofia muscolare e dell’osteoporosi, conseguenze devastanti che accompagnano i primi mesi dopo il trauma. Complessivamente, non è però stato possibile trarre conclusioni definitive riguardo l’evidenza della pedalata indotta da SEF in pazienti con mielolesioni, per la mancanza di metodi standardizzati per riportare le misure di outcome e l’insufficienza di studi clinici di elevata qualità. Per quanto riguarda gli studi che analizzano gli effetti della pedalata indotta da SEF in pazienti che hanno subito un ictus, solamente uno studio ha valutato gli effetti su pazienti in fase cronica, senza ottenere risultati significativi, mentre maggiore attenzione nella ricerca scientifica è stata riservata ai pazienti in fase sub-acuta (meno di 6 mesi dall’ictus), periodo in cui solitamente i pazienti sono coinvolti in un programma riabilitativo. In questo caso, è stato possibile combinare i risultati dei diversi studi e svolgere delle meta-analisi per le seguenti misure di outcome: velocità del cammino (outcome primaria; N=6 studi; 169 pazienti), potenza muscolare degli arti inferiori (N=4 studi; 126 pazienti), tono muscolare (spasticità) delle gambe (N=2 studi; 91 pazienti), equilibrio in posizione eretta (N=3 studi; 105 pazienti), controllo del tronco (N=2 studi, 50 pazienti) ed attività della vita quotidiana (N=2 studi; 32 pazienti). La qualità degli studi è stata considerata buona per 5 studi inclusi (71%) che hanno presentato un basso rischio di bias per più del 50% dei criteri valutati, mentre i rimanenti due studi sono stati valutati come ad alto rischio di bias. Complessivamente, la qualità dell’evidenza varia da moderata a molto bassa, a causa del ridotto numero di partecipanti arruolati e dall’eterogeneità tra gli studi. Il risultato delle meta-analisi ha mostrato una differenza tra pedalata indotta da SEF e fisioterapia convenzionale (includente o meno la pedalata) in termini di recupero della velocità del cammino (Standardized Mean Difference [SMD]: 0.33; 95% Intervallo di confidenza [CI]: tra 0.01 e 0.64) a favore del trattamento sperimentale; tuttavia la qualità dell’evidenza per questo risultato è stata giudicata bassa. Effetti statisticamente significativi non sono stati riscontrati in termini di tono muscolare (SMD: -0.49; 95% CI: tra -2.71 e 1.74), di potenza muscolare degli arti inferiori (SMD: 0.30; 95% CI: tra -0.06 e 0.65), di equilibrio in posizione seduta (SMD: 6.14; 95% CI tra -5.07 e 17.36) ed in stazione eretta (SMD: 0.56; 95% CI tra -0.87 e 1.99) e nella capacità di svolgere attività di vita quotidiana (SMD: -0.17; 95% CI tra -1.18 e 0.83). In tutti le misure di outcome secondarie, tranne la capacità di svolgere attività di vita quotidiana, si osserva ad ogni modo un trend a favore del gruppo sperimentale. Pertanto ulteriori studi di alta qualità e con maggiore numerosità del campione sono necessari per trarre una conclusione finale in merito ai benefici del trattamento di pedalata indotta da SEF nel pazienti post-ictus in fase acuta, ma i primi risultati sono promettenti. Nella seconda parte del lavoro di tesi (Capitolo 4), ho contribuito all’analisi dei risultati di uno studio clinico controllato randomizzato in singolo cieco, svolto presso gli Istituti Clinici Scientifici Maugeri IRCCS, Istituto di Lissone, e registrato in clinicaltrial.gov (ID: NCT02439515). I partecipanti dello studio sono 68 pazienti che hanno subito un ictus meno di 6 mesi prima del reclutamento. I pazienti reclutati sono stati randomizzati a formare un gruppo sperimentale, che ha svolto 25 minuti di pedalata indotta da SEF in aggiunta alla fisioterapia convenzionale, ed un gruppo di controllo, che ha ricevuto solamente la fisioterapia convenzionale. Entrambi i trattamenti consistevano in 15 sessioni da 90 minuti ciascuna, per una durata di 3 settimane. I partecipanti sono stati valutati prima e dopo il trattamento, attraverso scale cliniche (6-Minute-Walking Test, Motricity Index, Trunk Control Test, Berg Balance Scale, Fall Efficacy Scale, Functional Independence Measure), parametri spazio-temporali del cammino ed indici biomeccanici ottenuti durante un test di pedalata attiva. Al termine del trattamento, entrambi i gruppi hanno ottenuto miglioramenti significativi nel tempo, mentre non si sono osservate differenze statisticamente significative tra i due gruppi. Questo ha dimostrato che 3 settimane di pedalata indotta da SEF non è superiore, ma nemmeno inferiore, alla fisioterapia convenzionale in pazienti con un’età media di 74 anni che hanno subito un ictus meno di 15 giorni prima dal reclutamento. Pertanto, questo trattamento si propone come una valida alternativa, o quanto meno un metodo integrativo, alla fisioterapia convenzionale, non richiedendo l’utilizzo di attrezzatura costosa e neppure di una costante supervisione del fisioterapista. In conclusione, il presente lavoro di tesi ha evidenziato che, nonostante la pedalata indotta da SEF sia stata inizialmente utilizzata nella riabilitazione del paziente mieloleso, la maggior parte degli studi longitudinali hanno valutato la sua efficacia nella riabilitazione del paziente post-ictus in fase sub-acuta, probabilmente a causa dell’alta incidenza e dall’ampia possibilità di recupero di questi pazienti. Il presente lavoro si è pertanto concentrato maggiormente su questa patologia. Se da un lato i risultati della revisione sistematica evidenziano una certa superiorità, sebbene con una bassa qualità dell’evidenza, del trattamento di pedalata indotta da SEF nel recupero del cammino rispetto alla fisioterapia tradizionale, questo risultato non è stato confermato dallo studio clinico randomizzato. L’eterogeneità degli studi, sia in termini di tempi di reclutamento ed età dei pazienti, sia in termini di protocollo adottato, è sicuramente un elemento chiave che aiuta a spiegare questi risultati contrastanti. È necessario quindi aumentare la qualità e la quantità degli studi per poter trarre delle conclusioni definitive in grado di influenzare le linee guide della neuro-riabilitazione. Infine, molte altre patologie, come la sclerosi multipla, la paralisi cerebrale e la malattia di Parkinson potrebbero giovare di questo trattamento, ma al momento non esistono studi che ne indaghino l’efficacia su ampia scala.