Modeling of microvasculature in uremic patients

Microvascular alterations have recently been reported in patients affected by chronic kidney disease treated by hemodialysis therapy. How these microvascular alterations are related to the pathology is still an open and complex question. Such alterations are likely to be related to the non-physiological flow rates of fluids and solutes removed from blood in the artificial filter. The artificial treatment increases the instantaneous mass- and fluid-flow rates which have to be washed out from the interstitium into the blood compartment, thus over-stressing the microvascular wall membrane. This membrane alteration affects the fluid balance, the distribution of solutes, and the delivery of nutrients to the tissues and may contribute to an abnormal vascular development and morphology. In addition, the presence of uremic toxins (currently more than one hundred have been identified) induces further alteration on the microvascular membrane wall. However, very few studies have addressed how these toxins affect the microvasculature. To address this complex scenario, a wide modeling approach was designed. It is composed of three different models, which can share information and results to better describe the complex phenomena involved: _ lumped parameter model of the arterial circulation; _ multiscale 3D-1D model of the microvasculature; _ in vitro model of the microvasculature. The lumped parameter model was based on previous works describing the arterial circulation including peripheral vascular districts and vascular regulations. A single peripheral district was analyzed to detail its description with particular reference to the fluid balance. Tests have been conducted by considering some uremic parameters alterations, and highlighting the need for a comprehensive modeling approach. The second computational approach consists in a multiscale model of the microvasculature, accounting for its geometry and solved by finite element method. It exploits a framework of partial differential equations on domains with different dimensions (3D for the interstitium and 1D for the vasculature). Based on previous works on advanced mathematical methods and their development, the proposed model accounts for a non-linear contribution of the lymphatic system, the rheological effect of red blood cells and their heterogeneous distribution along the vascular network. The model was tested on a number of different cases before being applied to address uremic microvasculature, leveraging on available data from literature. Tests have assessed the contributions of the different relevant factors and how test-driven results actually match with in vivo literature-driven data. Moreover, a sensitivity analysis was conducted to appreciate the parameter alterations induced by the pathology. The in vitro model was proposed to analyze alterations of the capillary membrane induced by the presence of uremic toxins. Namely, the effects of urea have been assessed by using different techniques. The experimental setup was computationally analyzed to investigate the actual rise of the trans-mural pressure between the vasculature and the gel surrounding it. Finally the models’ improvements and their interactions have been discussed, along with their limitations. This work has paved the way for a modeling support to the current research activities on microvascular alterations in uremic patients.

Recentemente sono state evidenziate alterazioni a livello del microcircolo in paziente affetti da insufficienza renale cronica sottoposti a terapia dialitica. La relazione tra tale alterazione e la patologia renale è tuttora una domanda aperta e complessa. Queste alterazioni sono probabilmente correlate alla rimozione di fluidi e soluti dal sangue mediante il dializzatore. Il trattamento artificiale aumenta la portata di fluido e soluti che deve essere rimossa dall’interstizio nel compartimento vascolare, stressando di conseguenza la membrana capillare. Alterazioni di tale membrana influenzano la distribuzione dei soluti, l’apporto di nutrienti ai tessuti e possono contribuire allo sviluppo anormale del microcircolo. Inoltre, la presenza delle tossine uremiche (ad oggi ne sono state identificate più di 100) provoca ulteriori alterazioni sulla parete capillare. Tuttavia, l’effetto di queste tossine sulla parete capillare è stata analizzata da pochi lavori in letteratura. Un ampio approccio modellistico è stato proposto per analizzare questo scenario complesso. Tale approccio è composto da modelli differenti, i quali possono condividere informazioni e risultati al fine di ottenere una descrizione migliore dei fenomeni: - un modello a parametri concentrati della circolazione arteriosa; - un modello multiscala 3D-1D del microcircolo; - un modello in vitro del microcircolo. Il modello a parametri concertati è basato su lavori precedenti e include una descrizione della circolazione arteriosa e delle regolazioni vascolari periferiche. Un singolo distretto vascolare è stato considerato per dettagliare la sua descrizione con particolare riferimento alla filtrazione e l’omeostasi dei fluidi. I test che sono stati condotti hanno mostrato la necessità di un approccio modellistico sfaccettato come quello proposto. Il secondo modello computazionale considerato è un modello multiscala del microcircolo che ne descrive anche la geometria. Tale modello consiste in equazioni differenziali alle derivate parziali riferite a due domini di dimensioni differenti (3D per l’interstizio e 1D per il microcircolo) e risolte mediante il metodo degli elementi finiti. Il modello è basato su strumenti matematici sviluppati in lavori precedenti e include un contributo non lineare del sistema linfatico, l’effetto reologico dei globuli rossi e la loro distribuzione eterogenea nel microcircolo. Il modello è stato valutato attraverso vari casi di test per poi essere utilizzato in riferimento alla patologia uremica sulla base di dati da letteratura. Attraverso il modello computazionale, i contributi dei differenti fattori possono essere separati e analizzati. In particolare, è stata effettuata un’analisi di sensitività in modo tale da apprezzare gli effetti provocati dalle alterazioni dei diversi parametri. Il modello in vitro è stato proposto per l’analisi delle alterazioni della membrana capillare dovute alla presenza di tossine uremiche. In particolare, l’effetto della presenza di urea è stato analizzato tramite differenti metodologie. Inoltre, è stata effettuata un’analisi computazionale del dispositivo sperimentale al fine di mostrare l’effettivo aumento delle pressione trans-murale. Infine, i miglioramenti e i limiti dei modelli sono stati discussi. Concludendo, questo lavoro ha posto le basi per un supporto modellistico per le attuali attività di ricerca riguardo alle alterazioni del microcircolo in pazienti uremici.