Cancer treatment as a game : optimal chemotherapy in an individual-based, spatially-extended, evolutionary model

In the life, almost every challenge, from the easiest to the hardest one, can be mathematically modeled and analyzed as a game. This thesis is an extension of the work previous done and exposed in the article “Cancer treatment as a game: integrating evolutionary game theory into the optimal control of chemotherapy” written by P. A. Orlando, R. A. Gatenby and J. S. Brown (2012). In few words in their work, the game is the cancer treatment where the antagonist players are the oncologist and the cancer. In this unsymmetrical game, the oncologists choose a therapy whereas tumors follow an adaptive strategy to the surrounding environment. It is supposed that the oncologist can gain an advantage in this game by choosing treatment strategies that anticipate the adaptations of the tumor. In particular, the article examines the potential benefit of exploiting evolutionary tradeoffs in tumor adaptations to therapy. Orlando et al. analyze a math model, without spatial structure and phenotypic diversity, where cancer cells face tradeoffs in allocation of resistance to two chemotherapy drugs. The tumor ‘chooses’ its strategy by natural selection and the oncologist, who can play rationally, chooses her strategy by solving a control problem. So the cancer treatment game has a distinctive leader-follower (or “Stackelberg”) game dynamics, where the leader chooses her strategy and then the follower adapts. The oncologist should exploit this clear advantage. In this thesis, an individual-based evolutionary model is developed to model spatial heterogeneity and phenotypic diversity. In the first chapter the article “Cancer treatment as a game: integrating evolutionary game theory into the optimal control of chemotherapy” is summarized and explained. Then, after this introductory chapter, the new individual-based evolutionary stochastic discrete model is discussed and explained, in particular its state profile and its updating rules, which govern how the state profile changes from one step to the next one. We use probabilistic rules, obtaining so a stochastic model, in contrast with the deterministic one of the first chapter. The third chapter concerns the calibration of the two models, in order to then be able to make a reliable comparison. So the first experiments about cancer cells growth and their strategies evolution are performed and explained, investigating their adaptation to the surrounding environment. Finally, the best oncologist strategy, i.e. the best chemotherapy protocol, is looked for using the gradient method. The research question is if a static protocol, i.e. a time invariant delivery of both drugs simultaneously, is a better oncologist strategy then a dynamic protocol, where the delivery of the two drugs negatively covaries. The conclusion is that the knowledge of evolutionary tradeoff and the objective function to be optimized are crucial in planning optimal chemotherapy schedules for the patients.

Nella vita, quasi ogni sfida, dalla piu` semplice alla piu` difficile, pu`o essere modellizzata matematicamente e analizzata come un gioco. Questa tesi `e un’estensione del lavoro svolto in precedenza ed esposto nell’articolo “La cura del cancro come gioco: integrare la teoria del gioco evolutivo nel controllo ottimale della chemioterapia” scritto da P. A. Orlando, R. A. Gatenby e J. S. Brown (2012). In sintesi nel loro lavoro, il gioco `e il trattamento del cancro in cui i giocatori antagonisti sono l’oncologa e il cancro. In questo gioco asimmetrico, le oncologhe scelgono una terapia mentre i tumori seguono una strategia adattiva all’ambiente circostante. Si presume che l’oncologa possa ottenere un vantaggio in questo gioco scegliendo strategie di trattamento che anticipano gli adattamenti del tumore. In particolare, l’articolo esamina il potenziale beneficio dello sfruttamento dei compromessi evolutivi negli adattamenti del tumore alla terapia. Orlando et al. analizzano un modello matematico, senza struttura spaziale e diversit`a fenotipica, in cui le cellule tumorali affrontano compromessi nell’assegnazione della resistenza a due farmaci chemioterapici. Il tumore “sceglie” la sua strategia per selezione naturale e l’oncologa, che pu`o giocare razionalmente, sceglie la sua strategia risolvendo un problema di controllo. Quindi il gioco per la cura del cancro ha una dinamica tipica di gioco leader-follwer (o di “Stackelberg”), in cui il leader sceglie la sua strategia e poi il follower si adatta. L’oncologa dovrebbe sfruttare questo chiaro vantaggio. In questa tesi, viene sviluppato un modello evolutivo basato sull’individuo per modellizzare l’eterogeneit`a spaziale e la diversit`a fenotipica. Nel primo capitolo viene sintetizzato e spiegato l’articolo “Il trattamento del cancro come gioco: integrazione della teoria dei giochi evolutiva nel controllo ottimale della chemioterapia”. Quindi, dopo questo capitolo introduttivo, viene esposto e discusso il nuovo modello evolutivo discreto stocastico basato sull’individuo, in particolare il suo profilo di stato e le sue regole di aggiornamento, che regolano il modo in cui il profilo di stato cambia da uno step al successivo. Usiamo regole probabilistiche, ottenendo cos`ı un modello stocastico, in contrasto con quello deterministico del primo capitolo. Il terzo capitolo riguarda la calibrazione dei due modelli, al fine di poter effettuare un confronto affidabile. Quindi vengono eseguiti e spiegati i primi esperimenti sull’evoluzione delle strategie e sulla crescita delle cellule tumorali, studiando il loro adattamento all’ambiente circostante. Infine, si cerca la migliore strategia oncologica, ovvero il miglior protocollo di chemioterapia, usando il metodo del gradiente. La questione investigata `e quale tra un protocollo statico, ovvero una somministrazione invariante nel tempo di entrambi i farmaci contemporaneamente, e un protocollo dinamico, in cui la somministrazione dei due farmaci covaria negativamentesia, sia la strategia migliore per l’oncologa. La conclusione ´e che la conoscenza del compromesso evolutivo e la funzione obiettivo da ottimizzare sono cruciali nella pianificazione di programmi di chemioterapia ottimali per i pazienti.