Towards a more comprehensive convection enhanced delivery model for brain tumour treatment

Glioblastoma multiforme (GBM) is the most frequent and malignant glial tumour, conventionally treated with a maximal safe surgical resection, but, since infiltrating tumoural cells remain within surrounding regions, it is followed by simultaneous radiation therapy and chemotherapy. However, due to the invasiveness of GBM, the results obtained with this simultaneous approach are still poor. This is also due to the presence of an atypical vascular system, called blood-brain barrier (BBB). In fact, BBB regulates the flow to the brain, limiting the efficacy of drug delivery systems. In late 90s, to overcome this problem, a new technique, called convection-enhanced delivery (CED) has been proposed with promising results. With CED, chemotherapy agents can be directly delivered, bypassing the BBB, with an injection under positive pressure directly into the parenchyma, through one or more catheters. However, the efficacy of this technique is dependent on several factors, also related to the microstructure both at the injection site and in the targeted area. Despite its novelty, CED remained only an experimental approach, due to difficulties in ensuring drug delivery to the target. For this reason, computational models started to be developed aiming for better prediction, improving the pre-planning treatment and optimising the factors that affect the outcome of CED. The brain is usually described as a porous medium, with drug transport governed by laws mainly dependent on diffusive, convective and source terms. Instead, for what concerns the mechanical behaviour of the tissues, the solid part has been modelled following different approaches, but the most common are elastic and rigid. The latter implies a stronger simplification, whereas the elastic behaviour needs the definition of patient-specific parameters to be found in vivo. In the present study, to improve the prediction in the distribution of the chemotherapy agent, a computational fluid dynamics model taking into account the microstructural properties of the brain has been implemented. In fact, it integrates clinical images as Diffusion Tensor Imaging (DTI) and Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging (NODDI). Extrapolating data from these images, important microstructural features, such as the direction of fibres and the fibres volume fraction, can be obtained and used to evaluate the main fluid dynamics parameters point-wisely. To develop this model, a rigid behaviour has been preferred because the very low flow rate used in CED ensures negligible deformations. Moreover, a very important limitation that has been identified in the state of the art models is related to the definition of the permeability tensor in white matter regions. In fact, all the models proposed in literature integrates DTI information to make a distinction between the permeability values in the direction parallel and perpendicular to the neural fibres, but without taking into account the local microstructure. To address this fundamental issue, the model developed within this thesis project also integrates NODDI. In fact, it provides information relative to the brain cells local organisation and, in particular, the volume fraction (VF) of the fibres of the brain tissue, that allows to compute the permeability values in each voxel. As mentioned, VF is one of the parameters predicted by NODDI, and, to find its relationship with permeability, a numerical study has been performed and its results have been compared to the ones given by analytical models proposed in literature. Moreover, based on the outcomes of the numerical study, fitting equations have been derived to better represent the relationship between VF and permeability both in the longitudinal and transverse direction with respect to the fibres. Thanks to these, permeability values have been imposed point-wisely in computational fluid dynamics model. Each simulation consisted of an injection of gadolinium (Gd) in WM through a cylindrical catheter tested in 9 different orientations. To evaluate if the information given by NODDI significantly affect the drug distribution, also another model based only on DTI have been used. The permeability values in this model could change only based on the direction of the fibres, but not depending on the VF. Then, the outcomes obtained have been compared. The main tool used for the comparison has been a principal component analysis (PCA), a multivariate statistical technique that rewrites the data studied as a set of orthogonal variables, the principal components. Moreover, also other qualitative measures has been evaluated, as figures of merit (FOM) to compare the amount of volume not affected by adding VF information, and both root mean square difference and contour plots to compare the drug concentration distribution. To verify whether significant differences between the outcomes of the models emerge, PCA has been performed using the coordinates of voxels containing drug, and its outcomes have been evaluated through statistical tests. In particular, comparing the outcomes of the two models, the angle between the first principal components, the explained variance and the difference in length of the boluses have been taken into account. From the statistical tests, it emerges that there is a significant difference between the models thus suggesting the importance of including microstructural information in the numerical model. In all the models present in literature, based only on DTI, the permeability values vary depending on the direction of the fibres, whereas in the one proposed in this thesis project they can also vary depending to VF information. For this reason, the significant differences emerged underline the importance of the integration of VF information, given by NODDI. Therefore, this thesis project represents an element of absolute novelty and it can represent an important tool for better surgery planning, predicting better how the injected drug distributes.

Il glioblastoma multiforme (GBM) è il tumore gliale più frequente e maligno, convenzionalmente trattato con una resezione chirurgica in massima sicurezza, ma, siccome il GBM è caratterizato da cellule tumorali che si infiltrano e che si diramano nelle zone circostanti, l'intervento è seguito anche da radioterapia in concomitanza con chemioterapia. Comunque, a causa dell'invasività del GBM, i risultati ottenuti con questo approccio simultaneo sono ancora scarsi. Questo è anche dovuto alla presenza di un sistema vascolare atipico, chiamato barriera emato-encefalica. Infatti, essa regola il flusso al cervello, limitando l'efficacia dei sistemi per la somministrazione di farmaco. Nei tardi anni '90, per superare questo problema, è stata proposta con risultati molto promettenti una nuova procedura chirurgica nota come convection-enhanced delivery (CED). Con essa, gli agenti chemoterapici possono essere somministrati direttamente nel parenchima, bypassando la barriera emato-encefalica con uno o più cateteri, iniettando sotto l'effetto di una pressione positiva. Comunque, l'efficacia di questa tecnica dipende da diversi fattori, anche correlati alla microstruttura dei tessuti, sia nel sito di infusione sia nella zona target. Pertanto, nonostante le novità, la CED è rimasta solo un approccio sperimentale, a causa delle difficoltà nell assicurare la somministrazione di farmaco nella zona di interesse. Per questa ragione, modelli computazionali hanno iniziato ad essere sviluppati con l'obiettivo di avere migliori predizioni, migliorando la fase preoperatoria e l'ottimizzazione dei fattori che influenzano l'esito della CED. Il cervello è solitamente descritto come un mezzo poroso, con il trasporto del farmaco che è governato da leggi che dipendono principalmente da termini diffusivi, convettivi e di sorgente. Invece, per quanto riguarda il comportamento meccanico dei tessuti, la parte solida può essere modellizzata seguendo diversi approcci, ma i più comuni sono il comportamento elastico e quello rigido. L'ultimo implica semplificazioni più forti, mentre per quello elastico è necessaria la definizione di parametri paziente-specifici che devono essere trovati in vivo. Nel presente studio, per migliorare le predizioni relative alla distribuzione di agente chemoterapico, è stato implementato un modello di fluidodinamica computazionale che tiene in considerazione le proprietà microstrutturali del cervello. Infatti, esso integra immagini cliniche come Diffusion Tensor Imaging (DTI) e Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging (NODDI). Estrapolando i dati da queste immagini si possono ottenere importanti caratteristiche microstrutturali, come la direzione delle fibre nervose e la frazione di volume occupato da esse. Questi dati sono poi stati usati per valutare punto per punto i principali parametri che descrivono la fluidodinamica nelle simulazioni. Quindi, siccome entrambi gli approcci hanno pro e contro, essi sono solitamente scelti in base all'appliazione. Per lo sviluppo del modello proposto in questo progetto di tesi, il comportamento rigido è stato preferito perchè le portate molto basse durante la CED assicurano deformazioni trascurabili. Tuttavia, una limitazione molto importante identificata nei modelli dello stato dell'arte è relativa alla definizione del tensore di permeabilità nella materia bianca. Infatti, tutti i modelli proposti in letteratura integrano le informazioni date da DTI per poter fare una distinzione tra il valore di permeabilità in direzione parallela e quello in direzione perpendicolare alle fibre nervose, senza tenere in considerazione la microstruttura locale. Per sopperire a questo problema fondamentale, il modello sviluppato in questo progetto di tesi integra anche NODDI. Infatti, da questo tipo di immagini cliniche è possibile ricevere informazioni relative alla organizzazione locale delle cellule del cervello e, in particolare, la frazione di volume (VF) occupata dalle fibre, la quale permette il calcolo dei valori di permeabilità in ogni voxel. Come menzionato, VF è uno dei parametri predetti da NODDI e, per trovare la sua relazione con la permeabilità, è stato svolto uno studio numerico i cui risultati sono stati confrontati a quelli ottenuti da modelli analitici presenti in letteratura. Inoltre, basandosi sui risultati dello studio numerico, sono state derivate equazioni adattate in modo tale da rappresentare in modo appropriato la relazione tra VF e permeabilità in direzione sia longitudinale che trasversale alle fibre. Grazie a queste, i valori di permeabilità sono stati imposti punto per punto in un modello fluidodinamico computazionale. Ogni simulazione consiste in un'iniezione di gadolinio (Gd) in materia bianca tramite un catetere cilindrico testato con 9 orientazioni differenti. Inoltre, è stato usato anche un altro modello, basato solo sui dati provenienti da DTI per valutare se le informazioni aggiuntive portate da NODDI influenzano significativamente la distribuzione di farmaco. In questo modello, i valori di permeabilità possono variare solo in base alla direzione delle fibre, ma non dipendendo da VF. Successivamente, i risultati sono stati comparati e lo strumento principale ad essere stato utilizzato è stata la principal component analysis (PCA), una tecnica statistica multivariata che riscrive i dati come un set di variabili ortogonali, chiamate componenti principali. Inoltre, sono state valutate anche altre misure qualitative, come le figure di merito (FOM) per comparare la quantità di volume non influenzat dall'aggiunta di informazioni relative a VF, e sia scarto quadratico medio che contours per poter notare differenze dal punto di vista della distribuzione di concentrazione del farmaco. Per verificare se ci fossero differenze significative tra i modelli, una PCA è stata svolta usando le coordinate dei voxels contenenti farmaco, e i suoi risultati sono stati valutati tramite test statistici. In particolare, comparando i modelli, sono stati tenuti in considerazione l'angolo tra i primi componenti principali dei due modelli, la varianza spiegata e la differenza in lunghezza dei due boli. Dai test statistici emerge la presenza di differenze significative tra i modelli che perciò evidenzia l'importanza di includere nel modello numerico informazioni relative alla microstruttura dei tessuti. In tutti i modelli presenti in letteratura, basati solo su DTI, i valori di permeabilità variano dipendendo solo dalla direzione delle fibre, mentre in quello proposto all'interno di questo progetto di tesi essi dipendono anche da VF. Per questo motivo, le differenze significative emerse sottolineano l'importanza di integrare le informazioni di VF ottenute da NODDI. Di conseguenza, questo progetto di tesi rappresenta un elemento di assoluta novità nel panorama scientifico e può rivelarsi uno strumento importante per una migliore programmazione dell'intervento, predicendo meglio come si distribuisce il farmaco iniettato.