Mathematical modeling and machine learning for the numerical simulation of cardiac electromechanics

Computer-based numerical simulations of the heart, also known as in silico cardiac models, are increasingly assuming a recognized role in the context of computational medicine and cardiology. They are based on rigorous and accurate mathematical models describing the physical phenomena determining the cardiac function. However, the intrinsic multiscale nature of the cardiac activity, for which energy is consumed at the microscale by subcellular mechanisms to produce work at the macroscale for the whole organ, risks to harm the exploitation of computational medicine for the heart, as it raises a challenging trade-off between accuracy of the models and computational efficiency of numerical simulations. In this thesis we develop a mathematical and numerical multiscale model of cardiac electromechanics, wherein the mechanisms of active force generation are described by means of new biophysically motivated models. In these subcellular models, we explicitly represent only the most relevant interactions among the proteins involved in the force generation process, while we neglect secondary interactions, but still leading to accurate results — that we validate against experimental data — obtained with a drastic reduction of computational cost with respect to the models currently available in literature. As it is crucial to multiscale electromechanical modeling, we establish the link between the variables describing force generation at the microscale and those describing the strain and the stress of the tissue at the macroscale. This allows to couple, in a mathematically sound manner, the subcellular models proposed in this thesis — characterized by a stochastic behavior — with models for cardiac electrophysiology and for passive and active mechanics — based on a deterministic formalism — written as systems of Ordinary Differential Equations (ODEs) and Partial Differential Equations (PDEs). In this thesis we also combine the proposed subcellular models with a newly developed Machine Learning algorithm, in order to speedup their numerical resolution in the multiscale electromechanical model. Specifically, a reduced model based on Artificial Neural Networks (ANNs) is trained from a collection of simulations generated by means of biophysically detailed force generation models. In this manner, the computationally demanding training phase can be performed offline, with the advantage of a huge speedup when the trained ANN-based model is exploited in replacement of the high-fidelity model used to generate the training data. Overall, our multiscale model for cardiac electromechanics achieves an excellent balance between accuracy of the models, their rigorousness and computational efficiency in large-scale simulations.

I modelli cardiaci in silico, basati su simulazioni numeriche della funzione del cuore, stanno assumendo un ruolo sempre più riconosciuto nel contesto della medicina computazionale e della cardiologia. Tali simulazioni sono basate su rigorosi ed accurati modelli matematici che descrivono i fenomeni fisici alla base della funzione cardiaca. Tuttavia, a causa dell'intrinseca natura multiscala dell'attività cardiaca, in virtù della quale l'energia consumata da meccanismi subcellulari produce lavoro per l'intero organo, è attualmente difficile trovare un soddisfacente compromesso fra accuratezza dei modelli e efficienza computazionale delle simulazioni numeriche. Ciò rappresenta un importante limite per la concreta applicabilità degli strumenti della medicina computazionale in ambito cardiaco. In questa tesi sviluppiamo modelli matematici e numerici, di tipo multiscala, per l'elettromeccanica cardiaca, nei quali i meccanismi di generazione di forza attiva sono descritti attraverso dei nuovi modelli, accurati dal punto di vista biofisico. In tali modelli subcellulari sono rappresentate in modo esplicito solamente le più rilevanti fra le interazioni che intercorrono fra le proteine coinvolte nel meccanismo di generazione di forza, mentre sono trascurate le interazioni di natura secondaria. Otteniamo così un'elevata accuratezza dei risultati, validati rispetto a dati sperimentali, a fronte di una drastica riduzione, rispetto ai modelli attualmente disponibili in letteratura, del costo computazionale. Stabiliamo poi i legami intercorrenti fra le variabili che descrivono la generazione di forza a livello della microscala spaziale e quelle che descrivono le deformazioni e gli sforzi del tessuto a livello della macroscala, aspetto cruciale per la modellistica multiscala dell'elettromeccanica. Ciò permette di accoppiare, in modo matematicamente rigoroso, i modelli subcellulari proposti in questa tesi — caratterizzati da un comportamento stocastico — con modelli di elettrofisiologia cardiaca e di meccanica passiva e attiva — basati invece su un formalismo deterministico — scritti come sistemi di equazioni differenziali ordinarie e equazioni alle derivate parziali. In questa tesi, inoltre, proponiamo un nuovo algoritmo di apprendimento automatico (Machine Learning), volto ad accelerare la risoluzione numerica dei modelli di forza attiva nel contesto multiscala dell'elettromeccanica cardiaca. Nello specifico, un modello ridotto basato su reti neurali artificiali (ANN) è addestrato a partire da una collezione di simulazioni ottenute attraverso modelli di generazione di forza attiva biofisicamente dettagliati (i cosiddetti modelli ad alta fedeltà). In questo modo la fase di addestramento, impegnativa sul piano computazionale, può essere effettuata offline (ossia una volta per tutte), con il vantaggio di una notevole accelerazione quando il modello basato su ANN, ormai addestrato, è utilizzato in sostituzione del modello ad alta fedeltà. Nel complesso, il nostro modello multiscala di elettromeccanica cardiaca realizza un eccellente bilanciamento fra l'accuratezza dei modelli, il loro rigore e l'efficienza computazionale in simulazioni su large scala.