Prediction of lactate kinetics by tracking cardiovascular autonomic changes during vasopressor administration

In the intensive care unit of a hospital, healthcare professionals carefully monitor patients with serious injuries, post-operative trauma or unstable health conditions using bed monitoring systems that continuously record waveforms such as electrocardiogram (ECG) and blood pressure (ABP). The large amount of data collected in the intensive care units can be also used to develop algorithms that can support clinicians in their decision-making process, optimizing the amount of treatments, evaluating the state of risk of patients. The aim of this study is to try to predict a change in lactate level 12 hours after vasopressor administration. First, an attempt was made to characterize the autonomous changes before and after vasopressor administration and use them to predict, at 12 hours, whether the lactate level will be above or below threshold. Considering (i) normal a blood lactate level less or equal than 2mmol/L (ii) while greater than 2mmol/L. as abnormal. Lactate is a physiological marker of metabolic dysfunction, providing an index of tissue oxygenation. Vasopressors, on the other hand, are medications widely used in intensive care, with the aim to raise blood pressure. They affect both hemodynamic parameters and the activity of the autonomic nervous system. The data used in this study come from MIMIC-III, a database from which electrocardiographic and blood pressure records have been extracted for 123 different stays in intensive care. In the prediction study are used not only the measurements extracted from the waveform recordings but also measurements from laboratory tests, pathologies and treatments were extracted. In addition, thanks to the use of point process modelling, was possible to calculate different baroreflex measurements and varying time spectra for each patient. In the first analysis, only patients who were not subjected to invasive mechanical ventilation and/or sedation were considered. It is known that these treatments strongly influence the autonomic nervous system. The results obtained show a significant increase in mean systolic and diastolic pressure, a decrease in heart rate and an increase in cardiac variability time indices. In addition, a frequency analysis of the spectra obtained from the RR shows a shift in the sympato-vagal balance determined by a greater prevalence of sympathetic activity compared to vagal activity following vasopressor administration. With regard to baroreflex, homeostatic mechanism that regulates pressure and heartbeat, a decrease in activity after vasopressor administration was noticed. The same analysis was then conducted including patients with mechanical ventilation and/or sedatives in the study. The general trend related to pressure, heart rate and baroreflex was maintained, whereas all information regarding the sympato-vagal balance was lost. Some patients showed a decrease in blood pressure instead of an increase following vasopressor administration. These subjects were classified as "non-responding" and the rest of the population as "responding", other analyses were conducted showing multiple differences between the two groups. A second type of division was then carried out by stratifying the population according to the lactate value. Defining as "low level" the subjects who, starting from a lactate below the threshold, kept it even hours after vasopressor administration or when they suffered a lowering of the lactate value, going from above threshold to below threshold. Patients with always abnormal lactate or for whom there was a significant increase in lactate level were classified as "high level". Again, the two populations showed different behaviors both before and after vasopressor administration. A final multivariate analysis was carried out by stratifying the population for the different pathologies and treatments. A correlation study was also carried out to verify if there is actually a link between the indices extracted from the waveforms and blood lactate level. A stronger correlation was found between the features extracted before and after administration and lactate in the previous 12 hours. These correlations increase considering only the population of non-responding subjects or considering only subjects with abnormal lactate. All this information was used for the prediction study. Best results were obtained using logistic regression for the selection of variables and random forest (ROC area= 0.84, PRC area = 0.57) or support vector machines (ROC area= 0.81 and PRC area= 0.56) classification model. Similar performances were also obtained with XGBoost classifier without feature selection (ROC area= 0.81 and PRC area= 0.69). Our best results were obtained using logistic regression for the selection of variables, and a random forest classification model (AUROC= 0.84). Although it we could not find previous studies with a similar set up, the results obtained far outperform those from other models found in literature, in which either lactate or vasopressor administration were selectively used for mortality prediction. For example, the best result obtained by Liu et al [61] reports an AUROC of 0.664, while those reported by Vallabhajosyula et al show an AUROC of 0.73 [62]. In conclusion, this thesis shows that vasopressors may be responsible for an increase in pressure, as well as a parallel increase in the sympathetic-vagal balance. In addition, parameters related to changes in autonomic activity induced by vasopressors are correlated with the level of lactate in the blood and may be able to provide indications on future lactate level and consequently on the oxygenation status of tissues.

Intelligenza artificiale, tecnologia e medicina, oggi più che mai, agiscono in maniera interconnessa e lavorano a stretto contatto tra loro. Il progresso nei dispositivi di monitoraggio e l’utilizzo di cartelle cliniche elettroniche hanno permesso la raccolta e la successiva analisi di grandi quantità di dati, per fornire nuove informazioni e migliorare la cura del paziente. Questo è possibile in particolare nelle terapie intensive, ambienti molto critici e complessi, nei quali i pazienti sono costantemente monitorati. Lo scopo di questo studio è quello di provare a prevedere un cambiamento nel livello di lattato a 12 ore dalla somministrazione vasopressoria. In primo luogo, si è tentato di caratterizzare le variazioni autonomiche rispettivamente prima e dopo la somministrazione ed utilizzarle in seguito per predire, a 12 ore, se il livello di lattato sarà sopra o sotto soglia. Lo studio è stato svolto considerando: (i) normale un livello di lattato nel sangue maggiore o uguale a 2mmol/L e (ii) considerando come anormale un valore superiore a 2mmol/L. Il lattato è un marker fisiologico di disfunzione metabolica e costituisce un adeguato indice del livello di ossigenazione dei tessuti. I vasopressori invece sono farmaci ampiamente utilizzati in terapia intensiva che hanno come principale compito quello di alzare la pressione sanguigna. L’utilizzo di vasopressori provoca sia effetti su parametri emodinamici sia sull’ attività del Sistema Nervoso Autonomo. I dati utilizzati in questo studio provengono dal MIMIC-III, database dal quale sono state estratte registrazioni elettrocardiografiche e di pressione arteriosa per 123 distinte degenze in terapia intensiva. Nello studio di predizione non sono state considerate soltanto le misure estratte dalle registrazioni delle forme d’onda, ma anche misure provenienti da esami di laboratorio, nonché da specifiche patologie e relativi trattamenti. Inoltre, grazie alla modellazione secondo processo puntuale, è stato possibile calcolare per ogni paziente diverse misure del baroriflesso e spettri tempo varianti. Nella prima analisi, sono stati considerati soltanto i pazienti non sottoposti a ventilazione meccanica invasiva e/o sedati. È infatti noto come questi trattamenti influenzino fortemente il sistema nervoso autonomo. I risultati ottenuti mostrano un significativo aumento della pressione sistolica e diastolica media, una diminuzione del battito cardiaco ed un aumento degli indici temporali di variabilità cardiaca. Inoltre, un’analisi in frequenza degli spettri ottenuti dalla serie RR mostra uno spostamento della bilancia simpato-vagale determinato da una maggiore prevalenza di attività simpatica rispetto a quella parasimpatica a seguito dalla somministrazione vasopressoria. Per quanto riguarda il baroriflesso, il meccanismo che contribuisce alla regolazione della pressione tramite il battito cardiaco, esso mostra una diminuzione dell’attività dopo la somministrazione vasopressoria. Le stesse analisi sono state poi condotte includendo nello studio anche pazienti con ventilazione meccanica e/o sedati. I trend generali relativi a pressione, battito cardiaco e baroriflesso sono stati mantenuti mentre si sono perse tutte le informazioni riguardanti la bilancia simpato-vagale. Si è notato un comportamento anomalo per alcuni pazienti, i quali manifestano una diminuzione della pressione sanguigna invece che un aumento, in seguito alla somministrazione vasopressoria. Classificando questi soggetti come “non-responding” e il resto della popolazione come “responding” è stata condotta analisi evidenziando molteplici differenze tra le due popolazioni. Una seconda tipologia di divisione è stata in seguito effettuata stratificando la popolazione in base al valore di lattato. Definendo come “low level” i soggetti che, partendo da un lattato sotto soglia, lo mantenevano anche a dodici ore dalla somministrazione vasopressoria oppure quando subivano un abbassamento del valore di lattato, passando da sopra soglia a sotto soglia. Sono stati classificati come “high level” i pazienti con lattato sempre anormale o per i quali si è verificato un consistente aumento del livello di lattato. Anche in questo caso le due popolazioni hanno mostrato comportamenti tra loro differenti sia prima che dopo la somministrazione vasopressoria. Un’ultima analisi multivariata è stata effettuata stratificando la popolazione per le diverse patologie e trattamenti. È stato inoltre condotto uno studio di correlazione per verificare se effettivamente esiste un legame tra gli indici estratti dalle forme d’onda e il valore di lattato nel sangue. Una correlazione maggiore è stata trovata tra le variabili estratte prima e dopo la somministrazione e il lattato nelle dodici ore precedenti. La correlazione aumenta considerando solamente la popolazione di soggetti che non rispondoo al farmaco o che mostrano livelli di lattato fuori norma. In fine, tutte queste informazioni sono state utilizzate per lo studio di predizione. Si evidenza che i risultati migliori sono stati ottenuti utilizzando la regressione logistica per la selezione delle variabili e un modello di classificazione a foresta casuale (AUROC=0.84). Nonostante non sia stato possibile trovare studi svolti in precedenza, con un set up simile a quello utilizzato, i risultati ottenuti sono migliori di modelli precedenti in cui è stato utilizzato solamente il lattato o solamente informazioni relative alla somministrazione vasopressoria. Ad esempio, il miglior risultato ottenuto da Liu et al [61] presenta un AUROC di 0.664, mentre quello di Vallabhajosyula et al di 0.73 [62]. In conclusione, questa tesi mostra che l’effetto dei vasopressori si rivela non solo nell’ aumento della pressione ma anche nell’aumento della bilancia simpato-vagale del sistema autonomico periferico. Inoltre, i parametri relativi a variazioni di attività autonomica indotti da vasopressore sono correlati con il livello di lattato nel sangue e possono essere in grado di fornire indicazioni sul futuro livello di lattato e di conseguenza sullo stato di ossigenazione dei tessuti.