Physiologically-based approach to pharmacokinetic modeling for closed-loop control of anesthesia and optimization of drug dosing in intensive care

Despite recent technological advances in biomedicine, the availability of model-based tools to support medical doctors in clinical decision-making is rather limited. The selection of the optimal drug dose and dosing regimen is a complex problem, which must take into account the physical characteristics of the patient and is constrained by patients’ co-morbidities and therapeutic windows of drugs. This work focuses on the specific fields of anesthesia and intensive care. Anesthesia-associated risks are mostly related to medication errors, typically associated with the administration stage. In the intensive care unit (ICU), wrong dosing is reported as one of the most frequent errors. Anesthesia and intensive care share significant challenges, such as nonlinear and complex dynamics of the patients’ response to drugs, uncertainty of the dose-response relation (because of high inter- and intra-individual variability), multiplicity of variables characterizing and describing the response, and operative constraints (therapeutic windows of drugs and safe clinical ranges of patients’ physiological parameters). Clinical adoption of model-based tools for selection of the optimal dose can bring actual improvements in these fields, by providing a more rigorous and robust approach to inter-individual variability of the response to drugs, reducing clinicians’ workload and variability in practice, and limiting potential human errors. Combination of medical doctors’ experience and knowledge with such tools can guide the decision-making process and enhance patients’ safety and quality of recovery. This work can be divided into two parts. The goal of the first part is to develop and evaluate in silico a physiologically-based (PB) model-predictive controller for closed-loop administration of the anesthetic agent propofol and the analgesic opioid remifentanil. In clinical practice, anesthesiologists select an initial dose to induce the desired depth of anesthesia and then make adjustments basing on the monitored physiological parameters, to maintain the desired depth of anesthesia throughout the medical procedure that requires the anesthetic state (e.g., surgery). For the sake of completeness, it is worth mentioning that in many parts of the world, Target-Controlled Infusion (TCI) pumps (a model-based technology) are commonly used to deliver intravenous anesthesia. However, their performance is totally dependent on the accuracy of the embedded model and does not take into account patients’ real-time data on physiological parameters. Anesthesiologists heavily rely on their experience and knowledge, setting the basis for remarkable variability of the procedure and potential human errors (related to the level of attention, stress and fatigue, and quality of communication with the rest of the operating room team). Researchers are investigating closed-loop solutions for automated anesthesia delivery. Proposed solutions differ for selected control strategy (e.g., model-free or model-based), number of inputs (considered physiological parameters), and number of outputs (considered drugs). In our work, we consider both a quantitative measure of hypnotic depth and hemodynamic parameters to regulate propofol and remifentanil infusion rates, for a complete control over the anesthetic state of patients. In addition, the use of the modern physiologically-based approach to pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling allows facing some of the most controversial challenges of anesthesia delivery, i.e. (i) optimal dosing in “at-risk” categories of patients (in particular, elderly, obese, and pediatric patients) and (ii) investigation and inclusion of the impact of hemodynamic changes on the patients’ response and required dosing modifications, which are crucial for a smooth procedure and post-operative recovery. Special attention is also devoted to propofol-remifentanil synergistic effects on arterial pressure. The goal of the second part of the work is to develop a multi-route PB pharmacokinetic model of melatonin for administration to critically ill patients, with the purpose of optimizing melatonin delivery for this special category. Indeed, melatonin is a well-known sleep regulator and is currently of great interest for its additional functions, e.g., anti-oxidant, immunomodulatory, and anti-carcinogenic effects. Sleep disruption is a common problem in ICU and has short- and long-term adverse effects on the patients, with the risk of further compromising their recovery. Melatonin versatility to multiple routes of administration and lack of toxic effects makes it extremely appealing for application to ICU. Researchers are investigating its pharmacokinetics in both experimental and simulation studies. This work moves a step forward by showing how the proposed PBPK model can be applied to identify (i) the optimal administration route depending on the goal of the clinical treatment and (ii) the most suitable dose, dosing regimen, and time of administration according to the selected route. Although the work focuses on melatonin, the proposed approach is valid for any drug for which an ideal pharmacokinetic profile is desirable.

Nonostante i recenti avanzamenti tecnologici nel campo della biomedicina, la disponibilità di strumenti di supporto (basati su modello) al processo decisionale dei medici è ancora alquanto limitata. La selezione del dosaggio e del regime di dosaggio ottimali costituisce un problema complesso, che deve tener conto delle caratteristiche fisiche dello specifico paziente ed è vincolato da sue eventuali comorbidità e dalle finestre terapeutiche dei farmaci. In particolare, questo lavoro di tesi si focalizza sui campi dell’anestesia e della terapia intensiva. I rischi associati all’ anestesia sono spesso dovuti ad errori di medicazione, che avvengono principalmente durante la fase di somministrazione. In terapia intensiva, gli errori di dosaggio sono riportati tra gli errori più frequenti. L’ anestesia e la terapia intensiva hanno in comune diverse problematiche, ad esempio la non-linearità e la complessità che caratterizzano la risposta dei pazienti ai farmaci, l’incertezza della relazione dose-effetto (a causa di notevole variabilità inter- ed intra-individuale tra i pazienti), la presenza di molte e diverse variabili che caratterizzano e descrivono la risposta, e di vincoli operativi (finestre terapeutiche dei farmaci e range clinici di sicurezza per i parametri fisiologici monitorati). L’ adozione clinica di strumenti basati su modello per la selezione della dose ottimale può apportare concreti miglioramenti in queste aree, fornendo un approccio più robusto e rigoroso alla variabilità inter-individuale della risposta ai farmaci, riducendo il carico di lavoro dei medici e la variabilità nella pratica clinica, e limitando potenziali errori umani. L’ integrazione dell’esperienza e delle conoscenze dei medici con tali strumenti può guidare il processo decisionale di selezione della dose e migliorare la sicurezza e la qualità del recupero dei pazienti. Questo lavoro può essere suddiviso in due parti. Lo scopo della prima parte è lo sviluppo e la convalida in silico di un controllore predittivo basato su modello fisiologico per la somministrazione ad anello chiuso dell’agente anestetico propofol e dell’oppioide analgesico remifentanil. Nella pratica clinica, gli anestesisti selezionano una dose iniziale per indurre il desiderato livello di profondità anestetica ed in seguito implementano delle modifiche, in base ai valori e alle variazioni dei parametri fisiologici monitorati, allo scopo di mantenere il desiderato livello di profondità anestetica durante tutta la procedura che richiede lo stato anestetico (e.g., chirurgia). Per completezza, è corretto menzionare le così dette pompe “Target-Controlled Infusion” (una tecnologia basata su modello), che sono comunemente utilizzate per somministrare l’anestesia endovenosa in diverse parti del mondo. Tuttavia, la loro performance è del tutto dipendente dall’ accuratezza del modello integrato ed il loro algoritmo non tiene in alcun modo conto dei dati relativi ai parametri fisiologici monitorati. Gli anestesisti, quindi, si appoggiano fortemente alla loro esperienza e alle loro conoscenze. Ciò comporta una notevole variabilità nelle procedure e potenziali errori umani (associati al livello di attenzione, stress, stanchezza e alla qualità di comunicazione con il resto del team della sala operatoria). I ricercatori stanno quindi investigando soluzioni ad anello chiuso per automatizzare la somministrazione dell’anestesia per via endovenosa. Le soluzioni proposte differiscono per: scelta della strategia di controllo (e.g., basata o meno su modello), numero di input (parametri fisiologici considerati) e numero di output (farmaci considerati). Nel nostro lavoro vengono considerati sia una misura quantitativa della profondità ipnotica che i parametri emodinamici, allo scopo di regolare le velocità di infusione di propofol e remifentanil. Inoltre, l’utilizzo del moderno approccio basato su fisiologia alla modellazione farmacocinetica e farmacodinamica permette di affrontare alcune delle più controverse sfide della somministrazione dell’anestesia: (i) l’ottimizzazione della dose da somministrare a categorie “a rischio”(in particolare, pazienti anziani, obesi e pediatrici) e (ii) lo studio ed inclusione dell’ impatto delle variazioni emodinamiche sulla risposta dei pazienti e le necessarie e conseguenti modifiche della dose. Particolare attenzione viene inoltre dedicata agli effetti sinergici della combinazione propofol-remifentanil sulla pressione arteriosa. Lo scopo della seconda parte del lavoro è lo sviluppo di un modello farmacocinetico basato su fisiologia per la somministrazione della melatonina ai pazienti critici, che sia versatile dal punto di vista della via di somministrazione, allo scopo di ottimizzare la somministrazione di melatonina a questa particolare categoria. Infatti, la melatonina è un noto regolatore del sonno ed è al momento di grande interesse per le sue ulteriori funzioni, e.g., effetti antiossidanti, immunomodulatori, e anti-carcinogenici. Disturbi ed irregolarità del sonno sono un problema comune in terapia intensiva ed hanno effetti avversi di breve e lungo termine sui pazienti, con il rischio di compromettere ulteriormente il loro recupero. La versatilità della melatonina dal punto di vista della via di somministrazione e l’assenza di effetti tossici la rendono estremamente interessante per applicazioni nella terapia intensiva. Per questo, i ricercatori stanno studiando la sua farmacocinetica sia mediante studi sperimentali che di simulazione. Questo lavoro compie un passo in avanti, mostrando come il modello farmacocinetico basato su fisiologia può essere sviluppato ed applicato per identificare (i) la via di somministrazione ottimale a seconda dello scopo del trattamento clinico e (ii) la dose, il regime di dosaggio ed il tempo di somministrazione più appropriati a seconda della via di somministrazione scelta. Nonostante il lavoro si focalizzi sulla melatonina, la metodologia proposta è valida per qualsiasi farmaco che presenti un profilo farmacocinetico ottimale.