Molecular unfolding with quantum annealing

Molecular Docking is an important step of the drug discovery process which aims at calculating the preferred position and shape of one molecule to a second when they are bound to each other. During this part of the analysis, called in-silico, a 3D representation of the molecules is manipulated according to their degrees of freedoms: rigid roto-translation, and fragment rotations along the rotatable bonds. In our work, we focused on a specific phase of the molecular docking procedure that is called Small Molecule Unfolding, SMU. This phase is used for removing the initial geometrical bias of the molecule, typically due to the 3D construction, by expanding the ligand to an unfolded shape. We proposed a quantum annealing approach to SMU, by formulating the optimization problem as a HUBO (High-order Unconstrained Binary Optimization), and then we transformed it to QUBO (Quadratic Unconstrained Binary Optimization) in order to study make the solution feasible on the latest D-Wave hardware (D-Wave 2000Q and Advantage). The problem has been defined considering the position of the rotatable bonds of the molecule as the optimization variables. We assumed discrete possible rotation angles. The objective of the SMU problem is to find the molecule configuration that maximizes the molecular volume, or equivalently, that maximizes the internal distances of the atoms that compose the molecule.

Il Molecular Docking è una fase importante del processo di scoperta dei farmaci che mira a predirre la posizione e la forma preferite da una molecola rispetto ad una seconda quando sono legate l'una all'altra. Durante questa parte dell'analisi, chiamata in silico, una rappresentazione 3D delle molecole viene manipolata in base ai loro gradi di libertà con rototraslazioni rigide e rotazioni dei frammenti lungo i legami chimici ruotabili. Nel nostro lavoro, ci siamo concentrati su una fase specifica della procedura di docking molecolare chiamata Small Molecule Unfolding, SMU, tradotto in italiano come dispiegamento della piccola molecola. Questa fase viene utilizzata per rimuovere il bias geometrico iniziale della molecola, tipicamente dovuto alla sua ricostruzione 3D, trasformando il ligando in una sua forma dispiegata. Abbiamo proposto per lo SMU un approccio basato sull'algoritmo del quantum annealing, formulando il problema di ottimizzazione come HUBO (High-order Unconstrained Binary Optimization), e poi lo abbiamo trasformato in QUBO (Quadratic Unconstrained Binary Optimization) per studiare come rendere la soluzione eseguibile sugli hardware più recenti di D-Wave (D-Wave 2000Q e Advantage). Il problema è stato definito considerando la posizione dei legami chimici ruotabili della molecola come variabili di ottimizzazione. Abbiamo assunto dei valori di angoli discreti per le possibili rotazioni dei legami chimici. L'obiettivo del problema SMU è trovare la configurazione di angoli che massimizza il volume molecolare, o equivalentemente, che massimizza le distanze interne fra gli atomi che compongono la molecola.