Analysis of structural connectivity in brain disorders and validation of a novel tool for the investigation of brain connectivity

Anatomical tracts build structural associations connecting brain areas into networks that constitute brain connectivity datasets and may be non-invasively explored via diffusion tensor imaging (DTI). In parallel, functional MRI (fMRI) correlations among brain areas permit to quantify the behavior of the brain network. Nonetheless, both the salient features of either information and their relationship is still an open research question. Complex network analysis, a novel multidisciplinary approach that stems from graph theory, provides an important framework and valuable insights in studying these datasets. As such, it aims to represent brain networks using a small number of topological indices, which are studied as potential neurological markers. It is common knowledge that connectivity abnormalities due to injuries and neurological disorders lead to a disruption of the regular brain connectivity pattern. Hereby, network metrics are employed to characterize network components, and compare networks between groups of subjects: e.g., patients and controls in clinical investigations. This work is centered on the possible improvement in brain connectivity analysis by validating a novel software tool used for focused analysis on subgraphs of interest, we called SPIDER-Net tool (SNT), and also on the validation of the graph indexes in whole networks or in subnetworks extracted by SNT. In fact, this tool permits selecting specific subsets of brain parcels, seen as graph nodes, and compute network metrics with subsequent visualization of both intra-areal and inter-areal brain connections in a preselected region. The software was tested in a case study of stroke. A case presented with disruptions of connectivity in the frontal, temporal, and parietal regions of the right hemisphere, which was confirmed by employing the new software. The present work addressed structural connectivity only, while a validation on functional connectivity data and structural to functional integration is left to future developments. Focusing on structural connectivity from DTI tractography, the present work addressed the analysis of uncertainties depending on the kind of chosen metrics, whether fractional anisotropy (FA) or the streamline number (SN), showing that a proper use of SNT, with its flexibility in comparing thresholding approaches and levels and with the immediate availability of graph indexes, is a valid mean to disentangle metrics dependent artifactual features from the real patho-physiological ones. Furthermore, this work includes consideration about the utility of weights extracted from standard MRI methodologies, with particular attention to weak connections in the weighted graphs. The conducted analysis is based on a clinical study of early life adversity as a major risk factor for borderline intellectual functioning in children. A major finding was the relevance of weighted graph analysis compared to the binarized one, which requires thresholding. Considering that DTI tractography is an inherently noisy technique, the usual pipeline in connectivity studies involves thresholding of low weight connections which are considered spurious. Conversely, the present work includes analysis on whether weak connections are valuable in connectivity studies. Significative difference was found between patients and controls, only if keeping the weak connections only. However, further tests are necessary for confirming these results.  

I tratti anatomici connettono aree cerebrali in reti che costituiscono dataset di connettività cerebrale e possono essere esploarate in modo non invasivo mediante le immagini del tensore di diffusione (DTi). In parallelo, le correlazioni fra aree cerebrali della MRI funzionale (fMRI) permettono di quantificare il comportamento della rete cerebrale. L'analisi delle reti complesse fornisce preziose informazioni nello studio di questi dataset. Inoltre è possibile rappresentare le reti tramite un piccolo numero di metriche topologiche e neurobiologicamente rilevanti che le descrivono e che sono, facilmente calcolabili. È risaputo lesioni dovute a disturbi neurologici portano a anomalie del normale modello di connettività cerebrale. Pertanto, le metriche delle reti vengono impiegate per caratterizzarne lecomponenti o confrontare gruppi di soggetti, e.g. pazienti e gruppo di controllo nelle indagini cliniche. Questo lavoro è incentrato su un possibile miglioramento nell'analisi della connettività cerebrale mediante un nuovo software utilizzato per l'analisi su sottografi di interesse, SPIDER-Net tool (SNT), e pure una validazione degli indici dei grafi in reti complete o in sotto-reti estratte da SNT. Infatti, tale strumento consente di selezionare specifici sottoinsiemi delle aree cerebrali, viste come nodi del grafo, e di calcolare le metriche caratteristiche delle reti con successiva visualizzazione delle connessioni cerebrali sia intra-area che inter-area. Il software è stato testato in un caso di studio di ictus cerebrale. Il paziente presentava interruzioni della connettività nelle regioni frontale, temporale e parietale dell'emisfero destro, le quali sono state visualizzate e confermate tramite il software. Il presente lavoro si è rivolto alla sola connettività strutturale, mentre una validazine relativa a quella funzionale e una integrazione strutturale-funzionale è lasciata a sviluppi futuri. Focalizzando la connettività funzionale, derivata dalla trattografia DTI, il presente lavoro ha considerato l’analisi dell’incertezza dipendente dalla metrica scelta, che può essere l’anisotropia frazionaria (FA) oppure il numero di fibre virtuali (streamlines, SN), mostrando che l’applicazione appropriata di SNT, con la sua flessibilità nella comparazione di metodi e livelli di sogliatura e con la disponibilità immediata degli indici di grafo, è un mezzo atto a separare le caratteristiche artefatti dipendenti dalla metrica da quelle pato-fisiologiche reali. Inoltre, questo lavoro include considerazioni sulla utilità dei pesi estratti dalle metodologie MRI standard, con paricolare attenzione alla connessioni deboli nei grafici pesati. L'analisi condotta si basa su uno studio clinico sulle avversità precoci della vita come un importante fattore di rischio per il funzionamento intellettivo borderline nei bambini. Una scoperta importante è stata la rilevanza dell'analisi del grafico ponderato rispetto a quella binarizzata, dopo la sogliatura. Considerando che la trattografia DTI è una tecnica intrinsecamente rumorosa, la consueta pipeline negli studi di connettività prevede il thresholding di connessioni a basso peso che sono considerate spurie. Al contrario, il presente lavoro include un'analisi sulla validità delle connessioni deboli negli studi sulla connettività. Una differenza significativa è stata trovata tra i pazienti e i controlli basandosi solo se le connessioni deboli erano mantenute. Tuttavia, sono necessari ulteriori test per confermare questi risultati.