Mathematical and numerical modeling of cardiac electromechanics in ventricles with ischemic cardiomyopathy

The cardiac function is the result of the concerted action of several physical phenomena, ranging from the cellular scale to the organ level. Among these, an important role is played by the coupling between the electrical activity of the heart and its mechanical contraction. For this reason, numerical simulations of ventricular electromechanics play nowadays a crucial role in computational cardiology and precision medicine. Indeed, it is of outmost importance to analyze and better address pathological conditions by means of anatomically accurate and biophysically detailed individualized computational models that embrace electrophysiology, mechanics and hemodynamics. In this thesis, we develop a novel electromechanical model for the human ventricles of patients affected by ischemic cardiomyopathy. This is made possible thanks to the introduction of a spatially heterogeneous coefficient that accounts for the presence of scars, grey zones and non-remodeled regions of the myocardium. We couple this 3D electromechanical model with either a 2-element windkessel afterload model or a 0D closed-loop circulation model by an approach that is energy preserving. Our mathematical framework keeps into account the effects of mechano-electric feedbacks, which model how mechanical stimuli are transduced into electrical signals. Moreover, it permits to classify the hemodynamic nature of tachycardias. These aspects are very important for the clinical exploitation of our electromechanical model. We propose two segregated-intergrid-staggered (SIS) numerical schemes to solve this 3D-0D coupled problem. Specifically, we consider two partitioned strategies for which different space-time resolutions are employed according to the specific core model. In particular, numerical models for cardiac electrophysiology require a finer representation of the computational domain and a smaller time step than those used for cardiac mechanics. For the first numerical scheme (SIS1), we introduce intergrid transfer operators based on Rescaled Localized Radial Basis Functions to accurately and efficiently exchange information among the several Partial Differential Equations (PDEs) of the electromechanical model. Different (potentially non-nested) meshes and first-order Finite Elements can be used for the space discretization of the PDEs. The second numerical scheme (SIS2) that we propose employs another flexible and scalable intergrid transfer operator, which allows to interpolate Finite Element functions between nested meshes and, possibly, among arbitrary Finite Element spaces for the different core models. We perform numerical simulations both in sinus rhythm and ventricular tachycardia for different scenarios of clinical interest. We also design a Machine Learning method to perform real-time numerical simulations of cardiac electromechanics. Our method allows to derive a reduced-order model (ROM), written as a system of Ordinary Differential Equations, in which the right-hand side is represented by an Artificial Neural Network (ANN), that possibly depends on a set of parameters associated with the model to be surrogated. This method is non-intrusive, as it only requires a collection of pressure and volume transients obtained from the full-order model (FOM). Once trained, the ANN-based ROM can be coupled with hemodynamic models for the blood circulation external to the heart, in the same manner as the original electromechanical model, but at a dramatically reduced computational cost. We demonstrate the effectiveness of the proposed strategy on two relevant contexts in cardiac modeling. We employ the ANN-based ROM to perform a global sensitivity analysis on both the electromechanical and the hemodynamic models. Then, we perform a Bayesian estimation of a couple of parameters starting from noisy measurements of two scalar outputs. By replacing the FOM of cardiac electromechanics with the ANN-based ROM, we perform in a few hours of computational time all the numerical simulations, which would be unaffordable, because of their overwhelming computational cost, if carried out with the FOM. As a matter of fact, our ANN-based ROM is able to speedup the numerical simulations by more than three orders of magnitude.

La funzione cardiaca è il risultato dell'azione concertata di diversi fenomeni fisici, che vanno dalla scala cellulare al livello dell'organo. Tra questi, un ruolo importante è svolto dall'accoppiamento tra l'attività elettrica del cuore e la sua contrazione meccanica. Per questo motivo, le simulazioni numeriche di elettromeccanica ventricolare giocano oggi un ruolo cruciale nella cardiologia computazionale e nella medicina di precisione. Infatti, risulta di massima importanza analizzare e affrontare meglio le condizioni patologiche per mezzo di modelli computazionali personalizzati, accurati anatomicamente, e dettagliati dal punto di vista biofisico, che coinvolgano elettrofisiologia, meccanica ed emodinamica. In questa tesi, sviluppiamo un nuovo modello elettromeccanico per i ventricoli umani di pazienti affetti da cardiopatia ischemica. Ciò è reso possibile grazie all'introduzione di un coefficiente spazialmente eterogeneo che tiene conto della presenza di cicatrici, zone grigie e regioni non rimodellate del miocardio. Accoppiamo questo modello elettromeccanico 3D con un modello windkessel a 2 elementi o un modello di circolazione 0D mediante un approccio che preserva l'energia. Teniamo conto degli effetti dei feedback meccano-elettrici, i quali modellano il modo in cui gli stimoli meccanici vengono trasdotti in segnali elettrici. Inoltre, il nostro approccio permette di classificare la natura emodinamica delle tachicardie. Questi aspetti sono molto importanti per l'uso in ambito clinico del nostro modello elettromeccanico. Proponiamo due schemi numerici per risolvere questo problema accoppiato 3D-0D. Nello specifico, consideriamo due strategie partizionate per le quali vengono impiegate diverse risoluzioni spazio-temporali a seconda dello specifico modello. In particolare, i modelli numerici per l'elettrofisiologia cardiaca richiedono una rappresentazione più fine del dominio computazionale e un passo temporale minore rispetto a quelli utilizzati per la meccanica cardiaca. Per il primo schema numerico, introduciamo operatori di trasferimento basati su funzioni a base radiale, localizzate e riscalate, al fine di scambiare informazioni in modo accurato ed efficiente tra le diverse equazioni differenziali alle derivate parziali del modello elettromeccanico. Griglie differenti (potenzialmente non annidate) ed elementi finiti del primo ordine, possono essere usati per la discretizzazione spaziale delle equazioni differenziali. Il secondo schema numerico che proponiamo utilizza un altro operatore di trasferimento flessibile e scalabile, che consente di interpolare funzioni agli elementi finiti tra griglie annidate e, possibilmente, tra spazi agli elementi finiti arbitrari per i diversi modelli. Effettuiamo simulazioni numeriche sia in ritmo sinusale sia in tachicardia ventricolare per diversi scenari di interesse clinico. Elaboriamo anche un metodo basato sull'apprendimento automatico per effettuare simulazioni numeriche di elettromeccanica cardiaca in tempo reale. Il nostro metodo permette di derivare un modello ridotto, scritto come un sistema di equazioni differenziali ordinarie, in cui il membro di destra è rappresentato da una rete neurale, che dipende da un insieme di parametri associati con il modello da surrogare. Questo metodo non è intrusivo, in quanto richiede solo una raccolta di transitori per pressione e volume, ottenuti dal modello completo. Una volta trainato, il modello ridotto basato su rete neurale può essere accoppiato con modelli emodinamici per la circolazione sanguigna esterna al cuore, allo stesso modo del modello elettromeccanico originale, ma ad un costo computazionale notevolmente ridotto. Dimostriamo l'efficacia della strategia proposta in due contesti rilevanti nella modellistica cardiaca. Utilizziamo il modello ridotto basato su rete neurale per effettuare un'analisi di sensitività globale, sia sul modello elettromeccanico sia su quello emodinamico. Successivamente, eseguiamo una stima bayesiana di due parametri partendo da misurazioni rumorose di due valori scalari. Sostituendo il modello completo di elettromeccanica cardiaca con il modello ridotto basato su rete neurale, effettuiamo in poche ore di tempo di calcolo tutte le simulazioni numeriche, le quali sarebbero insostenibili, a causa del loro enorme costo computazionale, se eseguite con il modello completo. Infatti, il nostro modello ridotto basato su rete neurale è in grado di accelerare le simulazioni numeriche di oltre tre ordini di grandezza.