Methods for Uncertainty Assessment and Interpretability of Brain Connectivity Biomarkers in Localized and Widespread Degeneration

A number of different pathologies, ranging from mental disorder to neurodegeneration, share the characteristics of having both widespread effect throughout the whole brain and in specific sub-networks or regions. The analysis of the connectivity on different levels is a powerful tool to investigate impaired regions and global deficits, study cause and effects of the pathologies, support diagnoses and tailor the rehabilitative treatments. Nevertheless, conducting a multi-level assessment of brain connectivity outside the research settings is not a simple process due to three primary concerns: i) many tools are available, but a user-friendly, interactive and flexible environment allowing automatic qualitative and quantitative assessment at all levels is missing; ii) both structural and functional connectivity measures for edge-weighting lack gold-standard methodologies, with a number of uncertainty sources, resulting in noisy data; iii) the possible biomarkers which can be highlighted from huge amount of data, reducing uncertainty and using artificial intelligence (AI) methodologies, are not always adherent to domain knowledge and difficult to be interpreted. In this PhD work, methods for improving usability of the brain connectivity biomarkers were proposed. More specifically, the aforementioned general aspects were addressed in three studies. First, an interactive and user-friendly tool called SPIDER-NET to allow qualitative and quantitative analysis of brain networks and sub-networks was developed. The tool was validated on the structural connectivity of 2 hemorrhagic stroke case studies and 17 healthy controls (HC). Second, a multi-level bootstrapping approach was applied to enable robust abnormalities detection. This approach was experimented on the functional connectivity of 12 schizophrenic patients and 15 HC. Finally, convolutional neural networks employing structural connectivity data and 3D T1-weighted volumes were developed and analyzed by Explainable Artificial Intelligence (XAI). The last study addressed the classification of Alzheimer’s disease subjects (135 Magnetic Resonance sessions) and HCs (557 sessions). First, SPIDER-NET resulted an effective tool to represent the expected (dis)connectivity pattern due to a stroke lesion, in testing a-priori hypothesis by extracting a sub-network of interest and in investigating graph-based topological indexes. Furthermore, it allowed to better interpret complex networks and compare the results from two processing pipelines (Diffusion Tensor Imaging - DTI vs Constrained Spherical Deconvolution - CSD), having different uncertainty causes. Second, the bootstrapped top-down approach revealed different abnormalities of the schizophrenic group on different levels, which resulted to be more stable and robust compared to direct testing and having a trend towards results with greater number of data and subjects. Third, as evaluated through a statistical test (p < 0.05) and ranking of the most relevant parcels (first 15%), XAI analysis of interpretability revealed the involvement of target brain areas for both models employing 3D T1-weighted volumes and structural connectivity. These anatomical targets were the medial temporal lobe and the default mode network, respectively. Although the obtained findings had limitations, results suggested that combining different imaging modalities may lead to increased model performance, interpretability, and, thus, reliability. Although the great potential of measures extracted from brain connectivity, the open issues of uncertainty and interpretability limited their trust and, thus, their usability within clinical settings. Consistent methods to address these issues have a direct connection to the understanding of the relationships between localized affection and widespread degeneration. Improved reliability and interpretation are fundamental in the study of the brain both in health, to map the nervous system and comprehend the mechanisms underlying the brain processes, and in disease, to support clinicians in the early detection and during rehabilitation.

Diverse patologie, che spaziano dai disturbi mentali alle neurodegenerazioni, presentano caratteristiche comuni, un effetto diffuso nell'intero cervello e in specifiche sottoreti o regioni. L'analisi della connettività cerebrale a diversi livelli rappresenta uno strumento importante per indagare le regioni compromesse e le disfunzioni globali, studiare le cause ed effetti delle patologie, supportare le diagnosi e personalizzare i trattamenti riabilitativi. Tuttavia, la valutazione multi-livello della connettività cerebrale al di fuori dell'ambiente di ricerca presenta diverse sfide: i) nonostante la disponibilità di numerosi software, manca ancora un ambiente interattivo, flessibile e user-friendly che consenta una valutazione qualitativa e quantitativa automatica a tutti i livelli; ii) sia le misure di connettività strutturale che funzionale per la pesatura delle connessioni mancano di metodologie standard, con una serie di fonti di incertezza che producono dati rumorosi; iii) i possibili biomarcatori che possono emergere da grandi quantità di dati, riducendo l'incertezza e utilizzando metodologie di intelligenza artificiale (AI), non sempre sono coerenti con la conoscenza specifica del dominio e sono difficili da interpretare. Nel contesto di questa tesi di dottorato, sono stati proposti metodi per migliorare l'usabilità dei biomarcatori di connettività cerebrale. Più specificamente, i suddetti aspetti sono stati affrontati attraverso tre studi distinti. In primo luogo, è stato sviluppato uno strumento interattivo e user-friendly chiamato SPIDER-NET, finalizzato ad agevolare l'analisi qualitativa e quantitativa delle reti cerebrali e delle sottoreti. La validazione di tale strumento è stata condotta sulla connettività strutturale di due casi di ictus emorragico e su un gruppo di controllo composto da 17 soggetti sani (HC). In secondo luogo, è stato adottato un approccio di bootstrapping multi-livello al fine di rilevare in modo robusto le anormalità presenti nella connettività funzionale di 12 pazienti schizofrenici e 15 HC. Infine, sono stati sviluppati e analizzati modelli di reti neurali che combinano dati di connettività strutturale e volumi 3D pesati in T1, utilizzando metodologie di intelligenza artificiale interpretabile (XAI). Quest'ultimo studio ha riguardato la classificazione di soggetti affetti da Alzheimer (135 sessioni di risonanza magnetica) e HC (557 sessioni). In primo luogo, SPIDER-NET si è rivelato uno strumento efficace per rappresentare il modello di (dis)connettività previsto a causa di una lesione da ictus, per testare ipotesi a priori attraverso l'estrazione di una sottorete di interesse e per l'analisi degli indici topologici di grafo. Inoltre, ha consentito di interpretare meglio le reti complesse e confrontare i risultati ottenuti attraverso due diverse pipeline di elaborazione (Diffusion Tensor Imaging - DTI vs Constrained Spherical Deconvolution - CSD), le quali presentano diverse fonti di incertezza. In secondo luogo, l'approccio top-down basato su bootstrapping ha rivelato diverse anormalità nel gruppo di pazienti schizofrenici a diversi livelli, dimostrando di essere più stabile e robusto rispetto al test diretto e presentando anche una tendenza verso risultati ottenuti con un numero maggiore di dati e soggetti coinvolti. In terzo luogo, attraverso l'analisi dell’interpretabilità tramite XAI, valutata mediante un test statistico (p < 0,05) ed effettuando un ranking delle regioni anatomiche più rilevanti (prime 15%), è emerso che entrambi i modelli che impiegano volumi 3D pesati in T1 e connettività strutturale rivelano l'implicazione di aree cerebrali target. Questi target anatomici sono il lobo temporale mediale e la default mode network, rispettivamente. Sebbene i risultati ottenuti presentino alcune limitazioni, essi suggeriscono che la combinazione di diverse modalità di imaging può portare a un miglioramento delle prestazioni, dell'interpretabilità e, quindi, della affidabilità del modello. Nonostante il grande potenziale delle misure estratte dalla connettività cerebrale, i problemi aperti riguardanti l'incertezza e l'interpretabilità limitano la loro translazione a livello clinico. Metodi coerenti per affrontare tali questioni hanno un collegamento diretto con la comprensione delle relazioni tra effetti localizzati e degenerazione diffusa. Un ulteriore miglioramento dell'affidabilità e dell'interpretazione è fondamentale nello studio del cervello, sia in condizioni di salute, per mappare il sistema nervoso e comprendere i meccanismi alla base dei processi cerebrali, sia in caso di patologia, per supportare i clinici nella diagnosi precoce e durante la riabilitazione.