Automatic classifier of stereoelectroencephalographic signals for epileptogenic zone localization in drug resistant epilepsy

Epilepsy is a disabling neurological condition and it's a relevant risk of death factor. Its main manifestation is the seizure which can present a wide range of symptoms, from convulsion to unconsciousness. Epilepsy is usually classified in two main subtypes: generalized, if the seizure triggering neuronal population is non clearly identifiable, partial when the epileptogenic cortex is very confined. Focal epilepsies are drug resistant in the 30-40% of the times and the only available treatment is the cortical ablation surgery in order to remove the seizure triggering cortex. The pre-operative planning stage is extremly critical because the surgery is aimed at removing only the epileptogenic area without any damage to the healty surrounding zone, so as leading the patients to a total seizure free condition with the least neurological damage. Localizing the epileptogenic zone (EZ) is a quite complex task, performed by neurologists, who have to analyze a huge amount and variety of data (patient's clinical history and symptoms, CT and MRI images, encefalographic signals). Sometimes, when the EZ localizalization can't be accomplished with non-invasive techniques, surgeons proceed with the insertion of electrodes within the most probable epileptogenic brain areas (according to neurologists), in order to record the neuronal activity with high spatial and temporal resolution. The objective of this project was the implementation and the validation of an automatic classifier able to recognise leads implanted in an epileptogenic zone from the ones inserted within a healty brain region. In order to obtain a total healing of the epileptic subject the complete ablation of the seizure triggering cortex is required, making mandatory the absolute absence of False Negatives in the classification performance. A non-linear non-parametric correlation measure was computed for each couple of channels of the StereoElectroencephalography (SEEG), a depth-EEG recording method, in order to estimate connectivity matrixes, which are the representation of how much each channel (leads of the electrodes) is mutual dependant from the others. Connectivity matrixes were used as input for reconstruct the functional networks of the interaction between the neuronal population corresponding to the SEEG leads, shifting the problem in the graph theory domain, considering each matrix the representation of the inward and outward connections of a network. The implemented classification algorithm, starting from the reconstructed networks, is made by two main stages: 1. A deep network analysis is performed. First of all size-3 and size-4 subgraphs are enumerated from the reconstructed networks, then they are collected in classes and then only the most statistical significative are selected. The statistical significance is computed comparing the subgraph occurrence to the one in a random network model. Then the most significative subgraphs become the starting point for the Roles Fingerprint Matrix, assigning to each node a set of values, called roles, computed taking into account its inward and outward connections and the subgraphs where it occurs. 2. The Roles Fingerprint Matrix is the input of two unsupervised clustering methods, K-Means and Affinity Propagation. Classification is performed with the apriori knowledge of one EZ leads, which is used to find the EZ cluster. Each lead assigned to EZ cluster is considered as Positive (EZ), while leads assigned to each other cluster are considered Negative (NEZ). The algorithm was optimized considering a subset of patients. The main optimization constraint is the minimizing the number of False Negative. The, in the False Negative minimum domain, also the False Positive is minimized. Finally also leads of the remaining patiens were classified and classification performance was evaluated. In this project 18 clinical cases were considered, drug-resistant partial epilepsy (in particular Focal Cortical Dysplasia, Post Traumatic epilepsy, Polymicrogyria) and seizure free after the cortex ablation surgery. Each patient was implanted with a variable number (from 5 to 15) of multileads electrodes. The dataset was made by 3 minutes of multichannel interictal SEEG signal. Each contact has recorded the surrounding electrical neuronal activity for several weeks. An expert neurologist has selected an interictal signal window 3 minutes long, labeling each channel as epileptogenic (EZ) or non-epileptogenic (NEZ). The difference between K-Means and Affinity Propagation clustering was checked with a Chi-Square test. Results were analyzed both all together and separately in two groups. One group was made by the patients affected by Focal Cortical Dysplasia, the other by patients with Post Traumatic epilepsy and Polymicrogyria. The reason of this choice is that the epileptogenic zone in Focal Cortical Dysplasia is usually more well-defined, and so easier to be localized, than the one in the other two types of epilepsies. The obtained classifier has a quite low False Negative Rate and also a reasonable number of False Positive, especially in patients with Focal Cortical Dysplasia. Instead, talking about the other cases, the False Negative number is unacceptable, considering the objective of the work. However, since the dataset is really poor, especially for the number of non-Focal Cortical Dysplasia cases, it's impossible to definitively draw some conclusions. This work it's just a starting point. Future improvements could include a deeper network analysis, considering also size-k subgraphs with k>5 , paying attention to the script implementation, which must have a very parallelized structure. Plus a very powered-up hardware is required. Another possible upgrade could be the use of bayesian method or multivariate variance analysis on the Roles Fingerprint Matrix. Finally, in order to provide a software suited for a clinical use, a very user-friendly GUI could be designed, able to give out also information about the morphology of the patients' brain, fusing the information about the epileptogenicity to the information contained in the CT and MRI images.

L'epilessia è una patologia neurologica altamente debilitante e costituisce un serio pericolo per la vita di chi ne è affetto. Si manifesta attraverso crisi che possono presentare molti tipi diversi di sintomi, dalle convulsioni alla perdita di conoscenza. Essa è classificata generalmente in due sottotipi: generalizzata se la popolazione neuronale che genera l'attacco non è identificabile, parziale se invece la corteccia epileptogenica è limitata e definita. Le epilessie focali sono nel 30-40% dei casi refrattarie a trattamenti farmacologici e l'unica terapia possibile diventa l'ablazione chirurgica della parte di corteccia cerebrale che dà origine alla crisi. La fase di pianificazione pre-operatoria diventa estremamente critica poichè l'operazione mira a rimuovere solamente la parte di cervello malata cercando di non danneggiare le sezioni circostanti, in modo da portare il soggetto alla guarigione totale dalle crisi, introducendo il minor danno neurologico possibile. L'individuazione della zona epileptogenica (EZ) è un'attività molto complessa deputata ai neurologi, i quali devono analizzare un gran quantità e varietà di dati (storia clinica e sintomi del paziente, immagini CT e MRI, segnali encefalografici). In particolare, quando la localizzazione del focolaio epileptogeno risulta troppo complessa, si ricorre all'uso di una tecnica invasiva che consiste nell'inserimento di elettrodi all'interno della corteccia cerebrale con lo scopo di registrare l'attività neuronale con alta risoluzione spaziale e temporale nelle zone dove il neurologo ritiene possa esserci più probabilmente la zona epileptogenica. In questo progetto sono stati presi in considerazione segnali ottenuti con la tecnica della Stereoelettroencefalografia. Lo scopo di questo progetto di tesi è implementare e validare un classificatore automatico in grado di discernere contatti impiantati in una zona epileptogenica da quelli che si trovano a contatto con corteccia cerebrale normale, utilizzando il segnale sopra descritto. La priorità deve essere data all'ottenimento di un numero di falsi negativi (contatti epileptogenici classificati come sani) il più basso possibile, perchè per avere la completa guarigione del soggetto epilettico è indispensabile la totale rimozione della corteccia epileptogena. Dai segnali SEEG sono state calcolate delle matrici di connettività, utilizzando una misura di correlazione non lineare e non parametrica per ogni coppia di contatti. Le matrici contengono l'informazione di quanto ogni coppia di canali (contatti degli elettrodi) è mutualmente dipendente. Dalle matrici di connettività, basandosi sulla teoria dei grafi, sono state ricostruite le reti funzionali di interazione fra le zone neuronali corrispondenti ai contatti della SEEG. Ogni matrice è la rappresentazione delle connessioni di ingresso e di uscita dei vertici di un grafo. L'algoritmo di classificazione utilizza le ricostruzioni delle reti come input ed è costituito da due passaggi principali: 1. E' stata effettuata un'approfondita analisi di rete che prevede prima l'enumerazione di tutti i sottografi di 3 e 4 nodi, la loro relativa suddivisione in classi e la scelta di quelli statisticamente più significativi, utilizzando un confronto con un modello di rete casuale. I sottografi statisticamente più significativi sono stati utilizzati per la generazione della Matrice dell'Impronta dei Ruoli assegnando ad ogni nodo una serie di valori, chiamati ruoli, sulla base delle sue connessioni di ingresso e di uscita all'interno di un determinato sottografo. 2. La Matrice dell'Impronta dei Ruoli è stata poi utilizzata come dataset per due algoritmi di clustering, K-Means e Affinity Propagation. La classificazione è stata effettuata utilizzando come conoscenza a priori un singolo contatto etichettato come EZ (epileptogenico) in modo da individuare il cluster EZ. Tutti i contatti contenuti nel cluster EZ sono stati classificati come positivi, mentre i contatti contenuti in tutti gli altri clusters sono stati considerati negativi. L'algoritmo è stato ottimizzato su un sottoinsieme dei pazienti costituenti il dataset minimizzando prima i falsi negativi e poi, nel dominio così trovato, i falsi positivi. Infine sono stati classificati i contatti dei restanti quattordici pazienti e sono state valutate le performance del classificatore. In questo lavoro sono stati presi in considerazione 18 casi clinici, tutti affetti da epilessia parziale farmaco resistente (in particolare affetti da Displasia Corticale Focale, epilessia Post Traumatica e Polimicrogiria) e guariti totalmente dalle crisi dopo l'intervento di resezione della corteccia. I dati utilizzati consistevano in 3 minuti di segnale interictale encefalografico registrato con la tecnica invasiva della Stereoelettroencefalografia. Ogni paziente ha subito l'impianto di un numero variabile (da 5 a 15) di elettrodi multicontatto. Ogni contatto ha registrato per alcune settimane l'attività elettrica delle popolazione neuronali lui adiacenti. Un neurologo esperto ha selezionato 3 minuti di segnale interictale di ogni paziente, catalogando ogni canale in epileptogenico, o non epileptogenico. Per verificare la diversistà fra K-Means e Affinity Propagation è stato effettuato il test del chi-quadro. I risultati ottenuti sono stati valutati sia nella loro totalità sia analizzando semparatamente i casi di epilessia dovuta a Displasia Corticale Focale da quelli dovuti a Post Traumatica e Polimicrogiria. La divisione è stata fatta poichè l'individuazione della zona epileptogenica è generalmente molto più semplice per le patologie dovute a Displasia Corticale. Il classificatore ottenuto riesce a classificare piuttosto bene e con un ragionevole numero di falsi positivi i contatti EZ nei casi di epilessia dovuti a Displasia Corticale. Negli altri casi presenta invece un alto numero di falsi negativi, inaccettabili per l'obiettivo preposto. Tuttavia, essendo il dataset piuttosto limitato, soprattutto per quel che riguarda le epilessie non dovute a Displasia Corticale, non è possibile trarre delle conclusioni definitive. L'algoritmo andrebbe provato su un più ampio dataset, spostando l'attenzione anche su altre finestre del segnale SEEG (onset, ictale, post-ictale). Eventuali sviluppi futuri prevedono una più approfondita analisi di rete, in particolare estendendo la ricerca a sottografi di dimensioni maggiori (5 nodi o più), anche se questo particolare ampliamento del metodo richiede la riscrittura di alcuni script in modo da renderli più performanti e una struttura hardware particolarmente avanzata. Un altro possibile ampliamento riguarda l'analisi della matrice dell'impronta dei ruoli, che può essere elaborata utilizzando reti bayesiane o analisi multivariate di varianza. Infine, in previsione di un uso clinico, si potrebbe implementare un'interfaccia grafica, in grado non solo di fornire informazioni sull'epileptogenicità delle varie zone in analisi, ma anche sulla posizione dei contatti e sulla morfologia del cervello in esame, fondendo anche informazioni derivanti dalle immagini CT e MRI di ogni paziente.